药物心、肝、肾毒性作用及机制的研究进展

宋恒智 王廷春 段小群

【摘要】接受不同剂量的药物会对机体产生不同的作用，其中副作用，特别是毒性作用对机体有较大的损害。在各种毒性作用中，心、肝、肾毒性是较多且影响严重的毒性。为确保药物的安全性，在药物开展临床试验之前，都需要进行毒性研究。本文主要回顾了近些年各种药物对心、肝、肾的毒性作用的研究。

【关键词】药物;心脏毒性;肝毒性;肾毒性

引言

药品安全性评价是新药上市的重要部分，上市后如果发生安全问题就会导致不必要的发病率和死亡率。CMR International 的数据表明，在2006-2010年期间，毒性分别占临床开发和临床前开发中药物研发失败的22%和54%。2008-2017年期间，有321种新药被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，同期，超过1000万次的不良事件报告被FDA不良事件报告系统记录下来。为了减少不必要的药物安全性问题，全世界每年花费大量的资金进行药物毒性研究。本文将对药物的心、肝、肾毒性作用及机制研究进行综述。

1 药物心脏毒性研究

由药物引起的心脏毒性包括许多不同的类型，包括对心脏结构和功能的作用，如传导心肌纤维化和肥大、传导障碍、QT间期延长等，临床上表现出不同的症状，如心肌病、心力衰竭甚至猝死等。

在心衰诊断方面，有许许多多的指标，B型钠尿肽（BNP）在心衰诊断上有着广泛的应用。如果BNP的水平持续升高，就要警惕心脏毒性的发生。研究表明，两种心肌纤维化指标可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble growth stimulating express gene 2，s ST-2）及半乳糖凝集素3（galectin-3）在预测心衰方面有巨大的潜力。在紫杉醇联合铂类药物化疗的心脏毒性研究中，心脏射血分数的降低与血清s ST-2、Galectin-3的增加有相关性。心力衰竭和炎症之间的相互关系反映在血细胞稳态上。中性粒细胞-淋巴细胞比率、中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）和血小板-淋巴细胞比率与心衰严重程度和预后有关。血液学指标可能是用于心衰患者院内预后的具有成本低廉且易于获得的辅助生物标志物。研究表明 NLR > 0.48 是院内死亡率和住院时间延长的较强预测因子。

在对心肌细胞损伤的研究中，可以监测C反应蛋白、乳酸脱氢酶、肌钙蛋白-1、肌酸激酶同工酶、谷丙转氨酶等。有研究表明，阿霉素在心脏收缩功能下降方面与氧化应激和细胞凋亡机制密切相关，主要表现在提高超氧化物歧化酶、降低丙二醛、脂质过氧化物，抑制Bax-Bcl-2表达等方面。氧化应激、炎症和细胞凋亡与顺铂的心脏毒性呈较高的关联性，在给予顺铂的小鼠中，心脏组织表现出病理变化，血清中的谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶和血浆心肌肌钙蛋白等的活性有显著增高。有研究表明，即使在心血管风险较低的成年患者中使用低累积剂量的蒽环类药物时，含蒽环类药物的化疗也可以提高肌钙蛋白水平。在一项依那普利的预防和治疗研究中没有观察到心肌损伤方面的差异，如肌钙蛋白增加，所检测到的结果相似。考虑到依那普利在预防射血功能障碍方面的益处，使用肌钙蛋白作为检测心脏损伤的生物标志物似乎更准确。

2 药物肝脏毒性研究

肝脏是药物代谢和排泄的主要器官，约70%的药物在肝脏降解和转化。药物肝毒性是药物安全性评价的重要内容之一，药物性肝损伤主要是指临床用药时，机体受药物或其代谢产物的毒性作用而引发的肝损害。药物引起肝脏毒性包括脂质过氧化、肝细胞过度凋亡、免疫损伤、肝药酶活性改变、糖和脂肪代谢异常介导的肝脏损伤，也可能是诱发肝脏炎症，改变肝脏结构及功能。从机制上可能是药物产生较高的氧化应激反应、引起肝脏代谢紊乱、诱导凋亡性损伤、抑制代谢酶、损害线粒体功能、抑制谷胱甘肽合成等。

在一项用DILIsym软件（DILIsym Services Inc，Research Triangle Park，NC）模拟药物诱导的肝损伤的研究中显示，PF-04895162在不同物种间肝毒性具有差异。PF-04895162 是一种正在开发的治疗癫痫的药物，在健康志愿者中观察到转氨酶升高后关于此药的研究被终止。DILIsym 将肝毒性机制的体外数据与预测的体内肝脏暴露相结合，重现了临床肝毒性和在大鼠中观察到的无肝毒性。人类的模拟肝脏暴露量大于大鼠。模拟的人类肝毒性被证明是由于线粒体毒性和胆汁酸转运蛋白抑制之间的相互作用。机制分析表明，PF-04895162对线粒体功能和胆汁酸转运蛋白的协同作用可以解释肝细胞损伤（以及由此产生的ALT升高）。更具体地说，PF-04895162对胆汁酸转运蛋白的抑制驱动了细胞内胆汁酸的积累，从而诱导了线粒体毒性。胆汁酸介导的线粒体毒性与PF-04895162介导的电子传递链抑制剂抑制相结合，在更大程度上破坏了线粒体功能，而不是单独使用任何一种机制。线粒体功能受损的双重作用导致模拟人而非大鼠中的细胞死亡和相关的ALT升高。

在一项对补骨脂二氢黄酮甲醚肝毒性作用机制的研究中显示，补骨脂二氢黄酮甲醚（BVC）引起肝毒性的原因可能与其引起的基因表达改变有关，因为BVC可以影响细胞代谢通路中基因的表达。对蛋白质组分差异的检测报告中，HepaRG细胞经BVC处理前后，发现有三百多的差异蛋白，分别分析上升和下降趋势较大的前10种蛋白。在上升趋势蛋白中，趋势最大的是GPC1和FC。推测GPC1基因的高表达与给予BVC有很高的关联性，BVC的存在使得细胞中AKT、AMPK、EGFR等通路受到较大的干扰，进而干扰到细胞的迁移与生长，肝细胞受其影响而表现出BVC的毒性。下降趋势蛋白中变化趋势最大的是一个与细胞核mRNA输出有关的蛋白——UPF2。研究发现BVC引起肝损伤的另一个机制，可能是mRNA的输出由UPF2蛋白的表达下降而降低，mRNA的输出减少导致蛋白质合成减少，进而表现出肝损伤。在差异蛋白的生物过程分析中，发现与翻译、核糖体结构和生物发生有关的蛋白有10种，与脂质转运与代谢有关的蛋白有11种。推测降低脂質在细胞内的转移与代谢能力，导致细胞产生代谢紊乱是BVC产生肝细胞毒性的可能机制。

3药物肾脏毒性研究

药物引起的肾毒性是住院患者急性肾损伤 （AKI） 的最常见原因之一，许多药物在肾脏消除，另外许多药物的代谢物也会在肾脏进行消除。一般化疗药物会影响肾小球、肾小管、间质和肾微血管系统，体现在患者身上表现的是从无症状的血清肌酐升高，到可能需要透析才能治疗的严重急性肾功能衰竭。抗生素和其他抗菌药物最常见的是急性间质性肾炎、急性肾小管坏死、肾小管内晶体沉积和近端/远端肾小管病变伴电解质消耗异常。

马兜铃酸可导致严重的肾衰竭等，一般认为其作用机制与其代谢物马兜铃内酰胺产生过程中代谢产物有关。除引起较严重的肾癌外，马兜铃酸的还有其他毒性作用，包括肾小管上皮细胞的坏死、凋亡和转化等。研究表明，马兜铃酸可影响代谢途径的基因表达，其机制与原发性肾癌的Warburg效应相似。马兜铃酸和原发性肾癌均上调PI3K途径，但是马兜铃酸上调的是PI3K1A家族蛋白的水平，而原发性肾癌上调的是PI3K1B家族的蛋白水平。另外，马兜铃酸不仅可以诱发肾癌，还会通过损伤肾小管上皮细胞致其坏死而引起肾间质纤维化。在马兜铃酸引起的差异表达基因中，细胞周期蛋白P21异常高表达，抑癌基因Primal异常低表达，但是这两种蛋白质在原发性肾癌中并无异常，说明其有作为肾毒性评价的生物标志物的潜力。另外，马兜铃酸可以上调致癌基因PANX2、WNT7B和下调Acad1l、Enpep，其异常表达与原发性肾癌表达类似。

研究表明，2，2'，4，4'-四溴二苯醚（BDE-47）引起的肾毒性与氧化应激和线粒体异常密切相关。BDE-47通过同时抑制线粒体融合和裂变来降低细胞活力并破坏线粒体动力学，导致线粒体膜电位减少、活性氧过度生成、ATP耗竭和细胞解体，并呈剂量依赖性。BDE-47暴露后PK15细胞的肾毒性是线粒体形态异常的结果，这是由于线粒体融合和裂变的不平衡伴随着活性氧的过度产生。研究观察到BDE-47引发氧化应激，导致线粒体膜电位崩溃，融合和裂变蛋白表达降低，导致线粒体动力学中断，并最终导致细胞功能障碍。BDE-47可通过诱导活性氧过度分泌和小鼠肾细胞凋亡来降低细胞活力，这可能是对氧化应激失衡的反应。

4讨论与展望

上世纪以来，人类发现和开发了各种新药，大部分药物给人类来带来了福音，减轻了很多病痛和死亡人数。不过新发现和原有药物的毒性仍然是人类面临的一大问题，由于药物毒性导致的悲剧数不胜数。为了减少药物毒性引起不必要的损失，全世界对药物的开发和使用做了很多严格的要求。在无数前人的带领下，药物毒性方面的研究日趋完善，研究领域已深至毒性机理等方面。在药物心、肝、肾毒性方面的研究更是走在药物毒性研究的前沿，不过依然有许多未探明的机制待研究。研究人员应该在药物毒性方面进行更加深入的研究，研究透彻药物的毒理，在新药毒理预测上更进一步，缩短药物研发周期，开发出高效低毒的药物。

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