调强放疗联合后装治疗对宫颈癌患者肿瘤标志物及预后的影响

张明川，张 玲，马一鸣，程淑霞，王 莉*

（1郑州大学附属肿瘤医院妇瘤科，河南 450000；2新疆哈密市第二人民医院妇瘤科）

宫颈癌发病率、死亡率居全球女性恶性肿瘤第4位[1],我国每年新增宫颈癌患者13.2万例,占全球新增病例28%,并呈逐年上升、年轻化趋势。宫颈癌Ⅱ期5年生存率约58%,Ⅲ期约43%[2-3],根治性盆腔外照射加近距离腔内照射为主的放疗方式是ⅡB期以上宫颈癌的标准治疗手段[4-5]。三维适形放疗(3-dimension conformal radiotherapy,3D-CRT)能精准设计射线入射方向,有效调整剂量分布。调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)是一种新型放疗方法,可产生弧形等剂量曲线,减少肿瘤靶区周围组织及器官照射量,降低毒副反应。有研究显示,放化疗治疗强度较弱,肿瘤清除效果较低,表现为肿瘤标志物水平下降不明显,化疗耐受细胞增加以及血液相关并发症发生[6-7]。本研究选取2016年1月—2019年1月我院诊治的106例宫颈癌患者,探究IMRT联合后装治疗的临床疗效、对血清肿瘤标志物、淋巴细胞亚群的影响以及预后和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 宫颈癌患者106例,按照随机数字表法分为对照组和观察组各53例。两组年龄、体质量指数(BMI)、肿瘤直径、病理类型、国际妇产联盟(FIGO)分期、分化程度比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),见表1。纳入标准：(1)符合2015韩国宫颈癌筛查指南[8]中宫颈癌相关诊断标准,经病理学证实;(2)FIGO分期ⅡB期～ⅣA期;(3)卡氏功能状态量表评分≥10分;(4)符合放化疗指征。排除标准：(1)合并肝肾等重要脏器器质性病变者;(2)宫颈癌远处转移者;(3)妊娠期或哺乳期女性;(4)距末次抗肿瘤治疗时间＜28 d者;(5)精神行为异常者。本研究经我院医学伦理委员会批准,患者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较［±s，n（%）］

表1 两组患者一般资料比较［±s，n（%）］

观察组(n=53) 对照组(n=53) u/t/χ2值 P值年龄(岁) 34～60(42.79±4.37) 35～61(43.05±3.96) 0.321 0.749 BMI(kg/m2) 17.6～22.9(19.83±1.02) 17.4～23.1(20.18±1.35) 1.506 0.135肿瘤直径(cm) 3～6(4.28±0.47) 2～7(4.30±0.52) 0.208 0.836病理类型 腺癌 4(7.55) 2(3.77) 0.177 0.674鳞癌 49(92.45) 51(96.23)FIGO分期 ⅡB 22(41.51) 20(37.74) 0.432 0.666ⅢA 2(3.77) 3(5.66)ⅢB 28(52.83) 27(50.94)ⅣA 1(1.89) 3(5.66)分化程度 低分化 6(11.32) 5(9.43) 0.073 0.942中分化 18(33.96) 20(37.74)高分化 29(54.72) 28(52.83)

1.2 治疗方法 两组患者进行放射治疗的同时均予以顺铂(齐鲁制药有限公司)静脉滴注,每周50 mg,共4～5次。

1.2.1 观察组：实施IMRT联合后装治疗。(1)定位：放疗前1 d及当日口服泛影葡铵作肠道准备,当日患者保持膀胱充盈。采用真空垫体膜定位,大孔径CT对腰1上缘至坐骨结节下2 cm进行扫描,若有腹膜后淋巴结转移则上界扫描至隔顶,层厚5 mm。扫描结束后上传图像至VARIAN eclipse计划系统。(2)勾画靶区：根据CT图像勾画大体肿瘤体积(GTV),包括宫颈肿物及肿大淋巴结,对受侵宫旁组织单独勾画CTV2。临床靶体积(CTV)范围上至腹主动脉分叉或腰5上缘,若有腹膜后淋巴结转移则根据淋巴结位置上移,下至闭孔下缘,主要包含髂总,髂内、髂外,骶前及闭孔淋巴引流区。计划靶体积(PTV)以CTV为基础外放5～10 mm形成。同时分别勾画直肠、膀胱、股骨头、小肠等危及器官,其中小肠、结肠勾画范围在PTV外2.0 cm。(3)靶区剂量：运用6MV-X线直线加速器5野等中心照射,处方剂量为95%PTV 48.6 Gy/27次,1.8 Gy/次,5次/周,转移性肿大淋巴结则同步加量至55～60 Gy。要求95%等剂量曲线覆盖PTV,靶区最大及最小剂量≤处方剂量±10%。放疗10次后实施后装治疗,单次剂量6～7 Gy,总剂量30～42 Gy/5～7 f,外照射加后装治疗使A点剂量达86～92 Gy。腔内后装治疗时适度充盈膀胱,阴道填塞纱布时注意减少膀胱与直肠受照量,后装治疗当日无需实施外照射。危及器官限制：直肠V50＜50%,膀胱V50＜50%,股骨头V50＜5%,小肠V50＜10%。

1.2.2 对照组：实施3D-CRT联合后装治疗。结合妇科检查、CT、磁共振等多种检查结果,单独勾画转移淋巴结靶区为GTVn。勾画CTV,其中CTV45包括宫颈、宫体、宫旁、部分阴道及淋巴结引流区,肿瘤侵及阴道下1/3患者还包括腹股沟淋巴结;CTV55为盆腔内GTVn外扩3 mm。对比膀胱充盈和排空状态下CT模拟定位采集的2套CT图像,根据器官和靶区移动确定内靶区(ITV)边界。PTV在ITV外扩5 mm形成。应用四野箱式照射技术,PTV处方剂量：45 Gy/25次,5次/周。后装治疗与观察组一致,单次剂量6～7 Gy,总剂量维持在30～40 Gy/5～7 f,外照射加后装治疗使A点剂量达80～87 Gy。

1.3 检测方法 患者均于治疗前、疗程结束后上午6：00～8：00抽取空腹外周静脉血。(1)血清肿瘤标志物：离心分离血清,采用全自动电化学发光分析仪(瑞士罗氏公司)以化学发光免疫法(上海透景生命科技股份有限公司试剂盒)检测血清癌胚抗原(CEA)、鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)、糖类抗原724(CA724)、糖类抗原50(CA50)水平,严格按照说明书操作;(2)淋巴细胞亚群检测：采用流式细胞仪检测外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD56+细胞,严格按照仪器说明书操作。

1.4 观察指标(1)临床疗效：根据实体瘤免疫治疗疗效评价标准[9]评估治疗效果,完全缓解(CR)：肿瘤完全消失,并维持≥4周;部分缓解(PR)：肿瘤最大直径与最大垂直径乘积降低＞50%,并维持≥4周;疾病稳定(SD)：介于PR与疾病进展(PD)之间;PD：肿瘤最大直径与最大垂直径乘积增长＞25%,或出现新病灶。总有效率=CR率+PR率+SD率。(2)治疗前、疗程结束后血清肿瘤标志物CA724、CEA、SCC-Ag、CA50水平。(3)治疗前、疗程结束后外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD56+细胞。(4)血液学毒性：检测治疗前、疗程结束后血红蛋白、血小板、白细胞、粒细胞。(5)不良反应发生情况。(6)预后：随访1年,统计复发、远处转移、死亡的发生。

1.5 统计学处理 应用SPSS 22.0统计学软件处理分析数据。计量资料以±s表示,组间比较采用t检验;计数资料以n(%)表示,组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率88.68%,高于对照组的81.13%,但差异无统计学意义(χ2=1.178,P=0.278)。见表2。

表2 两组临床疗效比较例（%）

2.2 两组血清肿瘤标志物比较 治疗前两组血清CA724、CEA、SCC-Ag、CA50水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05);疗程结束后两组血清CA724、CEA、SCC-Ag、CA50水平均低于治疗前,观察组较对照组更低,差异均有统计学意义(P＜0.001)。见表3。

表3 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.3 两组淋巴细胞亚群比较 治疗前两组外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD56+细胞比较,差异均无统计学意义(P＞0.05);疗程结束后两组外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD56+细胞均较治疗前降低,但观察组高于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.001)。见表4。

表4 两组治疗前后淋巴细胞亚群比较%

2.4 两组血液毒性比较 治疗前两组血红蛋白、血小板、白细胞、粒细胞比较,差异均无统计学意义(P＞0.05);疗程结束后两组血红蛋白、血小板、白细胞、粒细胞均较治疗前降低,但观察组高于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.001)。见表5。

表5 两组血液毒性比较

2.5 两组不良反应比较 观察组骨髓抑制、放射性膀胱炎、放射性直肠炎发生率低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05),见表6。

表6 两组不良反应比较例（%）

2.6 两组预后比较 随访1年,两组各失访4例。观察组复发1例(2.04%),对照组复发8例(16.33%),观察组复发率低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);观察组远处转移4例(8.16%)、死亡5例(10.20%),对照组远处转移5例(10.20%),死亡8例(16.33%),两组差异均无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨 论

根治性同步放化疗是失去手术机会或拒绝手术的宫颈癌患者标准治疗模式,超过70.0%患者选择放射治疗[10]。相关研究发现,根治性同步放化疗虽能增强疗效,但发生急性血液毒性反应的风险是单纯放疗的2～3倍。急性血液毒性反应主要表现为骨髓造血功能受抑,外周血红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板明显减少,导致放化疗时间延长,局部控制率及生存率下降[11-12]。因此,如何在保证疗效的前提下,减少放疗后毒副作用是治疗宫颈癌的关键。

近年来随着放射物理、计算机及医学影像技术的飞跃发展,3D-CRT、IMRT等广泛用于肿瘤治疗,有助于大幅度提高肿瘤靶区的治疗效率。血清CA724、CEA、SCC-Ag、CA50是宫颈癌肿瘤标志物,为宫颈癌早期诊断提供辅助工具[13-14]。本研究发现,IMRT及3D-CRT联合后装治疗对宫颈癌疗效相当,二者均能降低患者血清CA724、CEA、SCC-Ag、CA50水平,但IMRT联合后装治疗降低CA724、CEA、SCC-Ag、CA50水平更明显。两种治疗方式均可高剂量照射宫颈癌原发病灶,降低局部乏氧细胞数量,防止肿瘤细胞再增殖,而IMRT联合后装治疗的剂量分布具有凹形外观、紧凑剂量梯度、均匀射野内剂量等特点,可最大限度保证放射线剂量集中于肿瘤内,增强肿瘤靶区剂量,从而降低血清肿瘤标志物水平,抑制病情进展[15]。

WRIGHT等[16]研究发现,免疫系统在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用。T淋巴细胞反映机体细胞免疫状态,其中CD4+为辅助性T细胞,可调节免疫活性,分泌细胞因子,辅助B细胞产生抗体,从而杀伤肿瘤细胞;CD8+为细胞毒T细胞,在免疫系统杀伤肿瘤细胞中具有负调控作用,可特异性杀伤抗原提呈细胞。CD56+为自然杀伤细胞(NK)表面标志物,NK细胞可迅速抑制、杀伤肿瘤细胞[17-18]。本研究结果显示,疗程结束后两组CD3+、CD4+、CD8+、CD56+细胞均较治疗前下降,可能与放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时,一定程度非选择性杀伤免疫活性细胞有关。IMRT联合后装治疗对患者免疫功能的影响小于3D-CRT联合后装治疗,这主要归因于IMRT联合后装治疗通过优化照射野参数,调整照射剂量分布,提高放射灵敏性,保护危险器官,减轻放射损伤,进而减小对机体免疫细胞的影响。

此外,人体骨髓主要集中在盆腔骨、腰骶骨中,对宫颈癌患者实施盆腔放疗照射必然破坏骨髓组织,增加骨髓抑制的发生风险,引起血液毒性反应[19-20]。吴福勇等[21]回顾性分析显示,中晚期宫颈癌患者采用骨髓保护IMRT同步化疗,血液毒性反应发生率为37.8%,对远期疗效无影响,3年生存率可达77.8%。本研究结果表明,IMRT联合后装治疗通过精确定位、精确计划、精确照射,采用不同剂量梯度提高肿瘤靶区剂量强度,限制正常组织及盆腔骨髓照射剂量,从而减轻血液毒性的效果优于3DCRT联合后装治疗。赵青莲等[22]研究显示,与3DCRT比较,IMRT联合化疗治疗中晚期宫颈癌,泌尿生殖道损伤、放射性直肠炎及放射性膀胱炎发生率较低。此外,本研究结果显示,IMRT联合后装治疗宫颈癌骨髓抑制、放射性膀胱炎、放射性直肠炎发生率及复发率低于3D-CRT联合后装治疗。

综上所述,IMRT联合后装治疗宫颈癌可有效降低血清肿瘤标志物水平,减轻对细胞免疫的损伤,减少血液学毒性,降低不良反应发生率及复发率。