丹参多酚酸治疗急性缺血性脑卒中效果及对脑灌注的影响

刘 媛

（长江航运总医院神经内科，湖北武汉430010）

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者脑血流突发降低,低灌注持续时间及严重性直接影响缺血脑组织病变[1-2]。磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging,PWI)可进行血液动力学评估,尤其可检出异常灌注。灌注加权成像-弥散加权成像(PWI-DWI)不匹配区为缺血半暗带(ischemic penumbra,IP),是临床可挽救对象[3-4]。现今最有效的疗法为超早期重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓,但治疗时间窗仅为4.5小时,约九成患者因各种原因难以从中获益[5]。若错过此时间窗,需要实施其他干预措施。本研究选取2016年6月—2017年3月在我科治疗的AIS患者159例,探究丹参多酚酸能否促进IP微循环代偿[6],增加缺血区血容量。

1 资料与方法

1.1 一般资料AIS患者159例,按治疗方法的不同分为对照组74例和观察组85例。对照组中男性52例,女性22例,平均年龄61.36±12.98岁;入院时格拉斯哥昏迷评分(GCS)12.13±1.89分,责任血管：颈内动脉(ICA)61例,椎基底动脉(VBA)13例。观察组中男性65例,女性20例,平均年龄60.07±12.96岁;入院时GCS评分12.27±1.91分,责任血管：ICA 69例,VBA 16例。两组患者性别、年龄、GCS评分、责任血管比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)发病时间72 h内的急性缺血性脑卒中,符合中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南诊断标准,并经MRI确诊;(2)GCS评分≥5分;(3)签署知情同意书。排除标准：(1)脑出血患者;(2)复苏后脑病者;(3)对造影剂钆喷酸葡胺、磺胺过敏者;(4)不能配合磁共振检查及治疗者。

1.2 治疗方法 对照组行抗血小板聚集等常规治疗;观察组在常规治疗的基础上予以丹参多酚酸1支(0.13 g),溶于0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注,1次/日。两组均行2周急性缺血性脑卒中治疗。

1.3 MRI检查 采用3.0T Trio Siemens磁共振仪,扫描序列含DWI序列、动态磁敏感对比增强灌注成像(DSC-PWI)序列、T2-磁共振成像液体衰减反转恢复序列(T2-fluid-attenuated inversion recovery,T2-FLAIR)。入院首日与治疗后14天分别进行DWI、T2-FLAIR及PWI检查。PWI检查参数包含脑血容量(CBV)、脑血流量(CBF)、平均通过时间(MTT)以及达峰时间(TTP)。

1.4 图像融合 以DWI改变最突出的层面为基础,对病灶附近部位实施图像透明化处理,病灶区呈不透明状态。确定与以上基础DWI扫描一致或最相似层面的PWI参数图像,选择与透明化后DWI图像实施叠加处理,实现图像融合(融合后图像命名为PWI-DWI)。

1.5 选择兴趣区（region of interest，ROI） 在对应于DWI病灶的PWI图像上选择ROI,取样面积0.16 cm2,再经由图像融合对ROI位置加以识别,明确其处于病灶还是IP部位,能自动得出TTP图、CBV图、MTT图及CBF图的ROI信号值。再选择对侧大脑半球对称部位作为ROI镜像区,避开大血管和脑室,自动计算出镜像区的信号值。相对PWI参数为病灶侧ROI信号值与镜像区信号值之比,即rCBV、rCBF、rTTP及rMTT。

1.6 同心圆校准 选取6个同心圆,彼此间直径差为1 cm,将同心圆移至PWI参数图上的标尺,明确放大倍数。若直径1.0 cm同心圆处于标尺的位置是2.0 cm,说明为2倍放大倍数。把最小圆移至PWIDWI融合图像病灶最外缘,病灶周围的界定为相距DWI病灶边缘2～3 cm处,此部位ROI所示为IP。

1.7 美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）及改良Rankin量表评分（mRS） 患者于入院时及治疗后3个月随访时进行NIHSS评分,治疗3个月后进行mRS评分。NIHSS评分涉及运动、感觉、语言以及视觉功能,评分愈高,提示神经功能缺损愈严重。mRS为卒中后残疾评分,0～6分,评分≤2分表示预后良好,＞2分表示预后差。

1.8 统计学处理 采用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计量数据以x¯±s表示,两组间比较采用曼-惠特尼U检验;计数资料以频数和率表示,组间比较采用Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组入院时相对PWI参数比较 入院时两组患者灌注参数的相对值显示,rCBF＜1(观察组0.68±0.45,对照组0.85±0.51),rMTT＞1(观察组1.31±0.56,对照组1.34±0.56),rTTP＞1(观察组1.17±0.24,对照组1.15±0.36),表明两组患者病灶区均存在低灌注与血流瘀滞。观察组平均rCBV为1.27±0.59,对照组为1.21±0.68,由于信号值与实际CBV值负相关[7],表明病灶侧灌注低于对侧。观察组62例(72.9%)、对照组51例(68.9%)病灶表现低灌注,两组间差异无统计学意义(P＞0.05),两组病灶周围均存在低灌注与血流瘀滞,两组间差异也无统计学意义(P＞0.05)。提示责任血管是ICA或VBA,对相对PWI参数值的影响不明显。

2.2 两组治疗后相对PWI参数比较 病灶或病灶周围,两组治疗后14天rCBV、rCBF、rMTT、rTTP比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。进一步分析发现：(1)责任血管为ICA,除了rTTP外,两组rCBV、rCBF、rMTT比较,差异均有统计学意义(P＜0.05)(见图1,2);责任血管为VBA,两组各参数差异均无统计学意义(P＞0.05),提示治疗效果ICA优于VBA。(2)两组灌注正常患者各参数比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),而两组低灌注患者病灶及其周围rCBV、rCBF、rMTT、rTTP比较,差异均有统计学意义(P＜0.05)(见图3,4),说明低灌注患者较灌注正常患者更可从治疗中获益。

图1 以ICA为责任血管患者经治疗后DWI病灶区相对PWI参数

图2 以ICA为责任血管患者经治疗后DWI病灶周围相对PWI参数

图3 低灌注患者治疗后DWI病灶区相对PWI参数

2.3 两组治疗前后NIHSS评分及mRS评分比较 治疗前NIHSS评分观察组为8.43±6.05分,对照组为9.12±5.98分,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后3个月NIHSS评分观察组为3.25±4.67分,低于对照组的5.76±3.82分,差异有统计学意义(P=0.001)。治疗后3个月mRS评分观察组为1.26±1.58分,低于对照组的2.01±1.58分,差异有统计学意义(P=0.005),提示观察组神经功能恢复优于对照组。

图4 低灌注患者治疗后DWI病灶周围相对PWI参数

3 讨 论

脑卒中时大脑供血动脉阻塞或血流大幅减少,发生局部脑组织低灌注,在影像学上为PWI-DWI不匹配区,即缺血半暗带(IP)[8],IP具有一定可逆性,如血流量持续减少,则演变成永久性梗死。及时纠正低灌注区血流供给,是治疗急性脑卒中的重中之重。目前有效的再灌注疗法有动静脉溶栓和机械取栓[9-10],目的是恢复缺血区的血流供给,由于治疗时间窗的限制,临床应用并不广泛[11]。DWI能提供缺血病变的时间信息,区分急、慢性脑缺血,尤其在卒中超早期DWI是最佳选择。PWI不仅反映脑区是低灌注还是高灌注,而且能从持续的血管灌注模式变化识别可能被挽救的脑组织。

丹参多酚酸是从丹参根部提取的水溶性成分,包含丹酚酸A(1%)、丹酚酸B(57%)、迷迭香酸(37%)及其他酚类化合物(5%)。大量药理学试验证明,丹参多酚酸可以抑制脂质过氧化,清除自由基,保护神经元防止缺氧引起损伤[12],已广泛用于脑卒中治疗。

本研究结果显示,不论是病灶还是病灶周围,入院时两组低灌注患者间、灌注正常患者间相对PWI参数比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后14天,入院时责任血管为ICA患者或低灌注患者,与对照组比较,观察组病灶区以及病灶周围CBV增加,差异均有统计学意义(P＜0.05);而入院时责任血管为VBA患者或灌注正常患者,两组间差异无统计学意义(P＞0.05),说明丹参多酚酸对正常灌注患者CBV无明显增加作用,丹参多酚酸的作用以提高低灌注脑组织病灶及其周围灌注为主。本研究还发现,无论病灶核心抑或IP,相较于VBA供血区,丹参多酚酸对ICA供血区的改善作用更强。ICA供血区有丰富微循环,丹参多酚酸治疗AIS的作用机制可能促进微循环代偿,但需要更多研究证实。

两组入院时NIHSS评分的差异无统计学意义(P＞0.05),治疗后3个月观察组NIHSS评分为3.25±4.67分,低于对照组的5.76±3.82分,差异有统计学意义(P=0.001),表明丹参多酚酸通过改善低灌注区血供发挥神经保护效能。治疗后3个月mRS评分观察组为1.26±1.58分,低于对照组的2.01±1.58分,差异有统计学意义(P=0.005),提示丹参多酚酸促进缺血脑组织的血供,使得患者结局得到改善。MOKIN等[13]对大脑中动脉M1段闭塞引发的AIS病例进行回顾性分析,发现干预前CBV值与血管内治疗患者的结局有关,对患者结局具有预测价值。本研究以rCBV代替CBV,反映缺血区脑灌注,作为AIS药物疗效指标。

综上所述,丹参多酚酸治疗责任血管为ICA或低灌注AIS患者,能提高缺血脑组织核心及IP的灌注,促进神经功能缺损症状的改善,有利于神经功能恢复。本研究存在一些不足之处,第一,这是半定量研究,通过rCBV评估CBV[14];第二,视觉判断容易识别低灌注区,但不如容积评估精确;第三,PWI图上ROI选择单一点,未涵盖所有,可能造成偏差;第四,微循环代偿仅为推测,需动物实验等进一步研究。