前蛋白转化酶枯草溶菌素9 抑制剂对超高危动脉硬化性心血管疾病患者血脂水平的影响

王雪娜，张佩生，梁雪，张普，王卫平，丁楠

（郑州大学第五附属医院，河南 郑州 450000）

0 引言

动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠心病、卒中、外周血管疾病等，其中冠心病是导致人类死亡的常见的心脏疾病[1]，受累血管的数量越多，损伤就越重[2]。导致心血管疾病发生、发展、恶化的危险因素众多，其中血脂异常是主要的危险因素之一，低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）是导致动脉粥样硬化发生的始动因素，也是斑块形成及破裂的核心，LDL-C 的水平越高，斑块的稳定性越差[3]，有多项研究表明，降低LDL-C 可明显减少心血管事件的发生率[4]。超高危ASCVD 是指发生过1 次严重的ASCVD 事件合并≥2 个高风险因素或发生过≥2 次严重ASCVD 事件。随着血脂指南的变迁，ASCVD 超高危患者LDL-C 目标值越来越低。目前临床上仍以他汀类、依折麦布等为主要降脂药物，然而即使达到最高剂量，仍达不到指南所要求的目标值，而且少数患者在应用他汀时会有肝肾功能损害、肌酸激酶的升高等[5]。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）即依洛尤单抗抑制剂是一种新型的降脂药物，有文献证实在联合他汀的基础上依洛尤单抗可进一步降低LDL-C 达59%-75%[3]。本研究的目的是评估依洛尤单抗在超高危ASCVD 患者中的降脂效果及其安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019 年12 月至2020 年8 月期间就诊于郑州大学第五附属医院心血管内科的超高危ASCVD 患者39 例。纳入标准：（1）超高危ASCVD 患者；（2）单用他汀类药物或联合依折麦布，低密度脂蛋白仍大于1.4mmol/L 或者降低幅度小于50%的患者；（3）不能耐受他汀类；排除标准：（1）心力衰竭或严重肝肾功能不全；（2）临床资料不完整或不愿签署知情同意书者。纳入患者平均年龄（56.1±11.7）岁，其中女性9 例，男性30 例；肥胖患者（BMI>28kg/m2）23 例；吸烟者19 例；饮酒者8 例；高血压患者24 例；糖尿病患者17 例；有家族史者7 例；两支血管病变13 例，三支血管病变26 例，曾行冠脉搭桥术3 例。本研究获得医院伦理委员会批准且入选患者签署知情同意书。

1.2 研究方法

根据患者冠脉造影检查的结果记录所有患者的经皮冠状动脉介入治疗或（和）冠脉搭桥的诊疗信息。记录患者入院时的基线资料：总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglycerides，TG）、血清高密度脂蛋白胆固醇（Serum high-density lipoprotein cholesterol，HDL）、血清低密度脂蛋白胆固醇（Serum low-density lipoprotein cholesterol，LDL），住院时采用他汀联合PCSK9 抑制剂（依洛尤单抗，使用方法：皮下注射 140mg 每2 周1 次）或者不能耐受他汀者单用依洛尤单抗治疗，用药后1 月复查血脂指标，比较用药前后TC、TG、HDL-C、LDL-C 的变化情况及有无肝肾功能损害、肌酸激酶的升高等其他不良反应。

1.3 统计学分析

2 结果

注射依洛尤单抗后，患者的TC、TG、LDL-C 较用药之前均有明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）；HDL-C 较用药前无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05），有31 例（约80%）患者LDL-C 降至1.4mmol/L 以下，且用药前后患者的肌酸激酶、肝肾功能等未见明显异常，对于他汀不能耐受的患者也未出现明显不良反应。见表1。

表1 患者注射依洛尤单抗前后血脂变化（）

表1 患者注射依洛尤单抗前后血脂变化（）

3 讨论

冠心病患者临床症状多样，严重时危及患者生命[6]，尤其是超高危ASCVD 患者。2018 年的AHA/ACC 血脂管理指南首次明确了超高危ASCVD 的定义[7]，而且在2020 年新发表的《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》既定义了超高危ASCVD，还指出LDL-C 是降脂治疗的首要靶点[8]。既往荟萃分析证实[4]，ASCVD 风险越高，LDL-C 降低越多，从而带来更多的心血管获益，因此超高危患者可明显获益。强化降脂治疗是改善超高危ASCVD 患者生活质量及预后的重要手段，目前国内外的指南对于降低LDL-C 药物疗效要求愈发严格，对于ASCVD 患者LDL-C 应<1.4mmol/L。PCSK9 抑制剂是近年来的新型降脂药物，对于长期他汀药物或联合依折麦布治疗的血脂未能达标超高危ASCVD 患者，需加用依洛尤单抗[9]。FOURIER 研究发现依洛尤单抗具有强大的降胆固醇作用[3]，在GLAGOV 研究中，在使用依洛尤单抗后，64.3%的患者实现冠状动脉斑块逆转[9]，目前多项研究表明依洛尤单抗可明显降低LDL-C 水平[9-10]，且被众多指南推荐[7,8,12]。有研究显示PCSK9 不仅可以降低LDL-C，还可以降低TC、TG、LP（a）等[13]。

本研究表明，注射依洛尤单抗后患者的TC、TG、LDL-C均低于注射前，差异具有统计学意义（P<0.05），且将近80%的患者LDL-C 控制在1.4mmol/L 以下，但HDL-C 在使用前后无明显变化。上述结果表明，依洛尤单抗无明显升高HDL-C 的效果，但对于其他血脂指标，例如低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯以及脂蛋白a 具有显著疗效，这与既往研究相一致[14]，进一证实了依洛尤单抗快速有效的降脂功能。

在安全性方面，本研究中没有发现肌酸激酶升高及肝肾功能异常的表现，无依洛尤单抗过敏的病例。依洛尤单抗的使用方法为皮下注射，可不经过肝肾代谢，所以即使是重度肾功能不全患者亦可正常使用，无需调整剂量[15]。

综上，依洛尤单抗降低超高危ASCVD 患者的LDL-C、TC及TG 的有效性及安全性得到了明确证实。对于预后较差的超高危患者应早期干预和治疗，因此可尽早联合应用依洛尤单抗进一步降低血脂，降低LDL-C 至目标值，从而降低心血管不良事件的发生，减少再住院率及改善患者的生活质量，进而得到更多的心血管获益。