利拉鲁肽对心衰患者心功能影响的系统评价

罗韵

（浙江省台州医院，浙江 台州 317000）

0 引言

胰高血糖素-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）是一种肠促胰岛素，是治疗2 型糖尿病最具吸引力的药物之一[1]。目前研究发现它在心血管系统的生理活动中也有着重要作用：①促进尿钠排泄[2]；②提高心肌细胞葡萄糖摄取；③降低血压[3]；④增加心率[4]。利拉鲁肽（liraglutide）为第二个被批准应用的GLP-1 激动剂，目前在我国已批准使用。利拉鲁肽有着减少体重及良好的控制血糖作用[5]，ALVAREZ 等[6]研究显示利拉鲁肽可以降低2 型糖尿病患者心血管事件的发生风险。并且有研究表明利拉鲁肽但对于心衰患者心功能有着潜在积极影响，但有研究提示利拉鲁肽增加心率[4]，对慢性心力衰竭患者可能增加心血管事件的发生风险。本文采用Meta 分析的形式探讨利拉鲁肽对心衰患者心功能的影响，以期对合并HF 的2 型糖尿病患者使用利拉鲁肽提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象

心力衰竭患者或LEVF ≤50%，无论是否合并糖尿病。排除对利拉鲁肽不能耐受患者及存在非心血管致死性疾病。

1.1.3 干预措施

试验组在常规治疗的基础上使用利拉鲁肽；对照组仅常规治疗或在常规治疗的基础上使用安慰剂。两组的给药剂量、方式、疗程不限。

1.1.4 结局指标

心脏功能改善指标：Pro-BNP、LEVF、6min 步行距离；影响心力衰竭预后指标：心率、收缩压；安全性评价：主要心血管事件死亡率及住院率，常见药物不良反应。

1.1.5 排除标准

①文献的语言种类不是中、英文；② 无法获取全文或数据无法提取的文献；③重复发表的文献，仅收集随访时间最长、数据最完整的研究；④ 同一研究因研究成果不同发表的多个文献，仅收集需要使用数据的研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2017年11 期）、CBM、CNKI、VIP 和WanFang Data，收集利拉鲁肽对心衰患者心脏功能影响随机对照试验（RCT），检索时限均为从建库至2017 年11 月01 日。手工检索相关文献补充。英文文献检索词包括：liraglutide、glucagon-like peptide 1、GLP-1、heart failure。中文检索词包括：心力衰竭、利拉鲁肽、胰高血糖素样肽-1。制定检索式时，以按照PICOS 原则选取的主题词和自由词相结合，根据不同数据库调整。以Pubmed为例，具体检索策略见框1。

框1 PubMed 检索策略

1.3 资料提取与质量评价

由2 名评价员独立对文献评价，排除文题和摘要与研究明显不符合的文献，阅读剩余文献全文，确定符合纳入和排除标准的文献。对纳入的文献联系作者获取详细研究资料，独立统计、处理数据，交叉核对。如遇分歧，先讨论协商，不能决定请第三方协助判断。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息：第一作者姓名、发表日期、样本量等；②研究对象的基线特征：年龄、LEVF 等；③偏倚风险评价；④干预措施的具体细节：用药剂量、用药时间等；⑤所关注的结局指标和测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2 名评价员按照Cochrane 协作网手册[7]针对RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。

1.5 统计分析

采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。连续性变量采用均数差（MD）作为效应指标。计算出各效应量的点估计值和95%CI。评估纳入研究间的异质性，通过χ2检验和I2统计量判断（检验水准为P<0.1，I2>50%）。若提取的研究数据间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta 分析；若提取的研究数据间存在统计学异质性，展开数据分析探索异质性来源，异质性影响较小时，采用随机效应模型进行Meta 分析。重要的影响因素采用亚组分析处理。通过不同的处理方式进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献628 篇，经过逐层筛选，最终纳入5个RCT[8-12]，包括705 例患者，其中利拉鲁肽组357 例，对照组348 例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

纳入研究的偏倚风险评价结果见表2。

表2 纳入研究的偏倚风险评价

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 Pro-BNP

共纳入5 个研究[8-12]，包括614 例患者。每个研究都倾向利拉鲁肽改善pro-BNP 更明显（图2），采用固定效应模型Meta 分析结果 为[MD=-107.29，95%CI（-204.47，-10.12）P=0.03]。

图2 利拉鲁肽与对照组对心衰患者pro-BNP 改善比较的Meta 分析

2.4.2 LEVF

共纳入5 个研究[8-12]，包括614 例患者。3 项研究[8,9,12]结果显示利拉鲁肽可以改善LEVF[MD=5.08，95%CI（4.65，5.51）P<0.0001]，这与MUNAF M 等[13]的Meta 分析结果是一致的。2 项研究[10,11]表明两组没有差异，甚至有加重倾向（图3）。

图3 利拉鲁肽与对照组对心衰患者LEVF 增加水平比较的Meta 分析

2.4.3 6min 步行试验

共纳入4 个研究[8-11]，包括562 例患者。3 项研究[8-10]表明利拉鲁肽可以增加HF 患者6min 步行距离[MD=41.94，95%CI（33.96，49.91）P<0.0001]，但FIGHT 研 究[11]表明两组增加距离差异不明显（图4）。

2.4.4 心率

共纳入5 个研究[8-12]，包括614 例患者。3 项研究[8-10]结果示利拉鲁肽组患者心率增加，LIVE 研究[10]表明心率明显增加。ZHANG JY 等[12]的研究表明利拉鲁肽组患者心率减少，FIGHT 研究[11]表明两组心率改变无明显异常（图4）。

图4 利拉鲁肽与对照组对心衰患者6min 步行试验（6MWT）增加距离比较的Meta 分析

2.4.5 收缩压

共纳入3 个研究[8-10]，包括353 例患者。2 项研究[8,10]表明利拉鲁肽组患者的收缩压下降[MD=-3.06，95%CI（-5.51，-0.60）P=0.01]，这与SUN F[4]等Meta 分析结果一致。而CHEN WR 等[9]研究表明利拉鲁肽组收缩压增加（图5）。

图5 利拉鲁肽与对照组对心衰患者心率改变比较的Meta 分析

2.4.6 心血管不良事件

共纳入5 个研究[8-12]，包括705 例患者。4 项研究[8,9,11,12]表明利拉鲁肽不会增加心血管事件发生风险，但LIVE 研究[10]表明利拉鲁肽增加心衰患者心血管事件风险[OR=2.3，95%CI（1.10，4.82）P=0.03]（图6）。

图6 利拉鲁肽与对照组对心衰患者收缩压改变比较的Meta 分析

3 讨论

心力衰竭(heart failure,HF)是一种复杂的临床综合征，各种结构性或功能性疾心血管疾病导致全身灌注不能满足身体代谢需求均可引起HF。依据病理生理可分为收缩性HF和舒张性HF。心力衰竭的治疗目标主要为改善临床症状，持续稳定病情，进而降低患病率及死亡率。而有效的治疗方法关键在于正确的病因诊断。在所有HF 患者中，舒张HF 占半数，糖尿病为其主要的发病因素之一[14,15]。合并糖尿病的HF患者有更高的死亡率[16]。糖化血红蛋白（HbA1c）每增加1%，HF 的相对危险度增加8%[17]，但不多见于1 型糖尿病患者[18]。一些治疗糖尿病药物有加重HF 的风险[19]。所以在合并HF的2 型糖尿病患者中，选择合适的药物治疗，有着非常重要的影响。

本研究针对利拉鲁肽使用于心衰患者这特殊群体的发表文章进行Meta 分析，结果表明利拉鲁肽能降低pro-BNP 水平，延长6min 步行距离，因为病情不同，疗效有差异，FIGHT研究[11]纳入的心衰患者病情较重，预后较差，药物治疗效果不明显。LEVF 改善方面，对于收缩性HF 两组无明显差异。对于心率影响方面，纳入对象均为心衰患者，β 受体阻滞剂使用率较高，对心率影响的干扰因素较大，研究结果差异大，无法准确的评估利拉鲁肽对心衰患者的心率影响情况。心率对于心衰患者心血管不良事件发生有着密切关系，当心率改变不明显时，两组的心血管不良事件发生风险无明显差异。排除心血管疾病影响，利拉鲁肽可以轻度降低心衰患者收缩压，临床意义不明显。所有研究无发生胰腺炎报道；LIVE 研究[10]利拉鲁肽组报道了80 例（66%）患者有轻度胃肠道不良反应，但可以耐受。

图7 利拉鲁肽与对照组对心衰患者的心血管不良事件发生率Meta 分析

影响HF 治疗疗效的因素过多，而此Meta 分析纳入的研究较少，异质性大。2 项研究[10,11]纳入患者为收缩性HF 患者，而其他3 项研究[8,9,12]针对于舒张性HF 患者；CHEN WR 等[9]研究对象合并急性非ST 段心肌梗死。FIGHT 研究[11]纳入心衰患者病情较严重，预后相对差；各个研究利拉鲁肽治疗周期等差异性也较大，Meta 分析结果稳定性较差。LYDIA 试验[20]，一项针对年轻2 型糖尿病患者，探讨利拉鲁肽改善舒张功能的研究正在进行，相信可以提供更好的循证医学证据。

美国糖尿病协会（ADA）推荐利拉鲁肽为2 型糖尿病的一线降糖药物[21]，对于舒张性HF 的患者，利拉鲁肽治疗效果优于对照组。但利拉鲁肽不能使用于既往有胰腺炎病史及胰腺炎高危因素患者[22]。其常见不良反应为消化道症状，随着治疗持续时间推移减少[22]。

本研究的不足：①纳入的研究总体的样本量偏少，异质性较大，严重影响Meta 分析的结果；② 因单个结局指标进入Meta 分析文献数量较少；③心衰的影响因素较多，没有进行亚组分析；④ 未检索到阴性结果，造成发表偏倚。

总之，利拉鲁肽对舒张性HF 病患者治疗效果优于对照组，其安全性无明显差异，但受纳入研究数量及质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量研究进行验证。建议以后研究针对舒张性HF 患者或缺血性心肌病造成的急性HF 患者。