温阳利水中药治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗疗效及安全性的Meta分析

王梦玺 ，曹培华 ，吴晨洁 ，陈晓虎

本研究创新性：

利尿剂抵抗现象在心力衰竭患者中十分常见，严重影响了患者生活质量及远期预后，目前仍缺乏有效的治疗手段。本文通过对温阳利水中药治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗患者的文献进行综合分析，发现该类中药能够有效改善利尿剂抵抗现象和心力衰竭症状且具有良好的安全性，为中西医结合治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗提供了新思路，具有一定的临床指导意义。

心力衰竭（以下简称心衰）是指各种原因导致的心脏结构或功能异常的临床综合征，是多种心脏疾病的最终阶段［1］。尽管近年来心衰的治疗已经取得了令人瞩目的进展，但其发病率和死亡率仍然居高不下，严重威胁人类的生命健康，给社会经济带来了沉重负担［2-3］。利尿剂能减轻心衰患者体内的水钠潴留、缓解呼吸困难等症状、增加运动耐量，是心衰治疗的基石药物［4］。但部分长期应用利尿剂的患者对利尿剂的敏感性逐渐减低，导致利尿作用减弱甚至消失，机体水肿无法得到有效控制，临床将这种现象称为利尿剂抵抗［5］。研究证实，利尿剂抵抗与心衰患者的死亡率存在独立相关性［6］，而目前西医对此尚无特效药物，故临床处理时颇为棘手。中医虽无利尿剂抵抗一词，但可根据临床表现将本病归为“水肿”“喘证”范畴，通过长期临床实践发现该病的主要病机为脾肾阳气虚衰、水饮停聚心下［7］，治法以温阳利水为主，临床运用取得了一定疗效，但仍缺乏令人信服的循证证据［8-21］。故本文运用循证医学方法，对温阳利水中药治疗心衰合并利尿剂抵抗患者的临床试验进行系统评价，旨在为该治法提供更多循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 常规西药联合温阳利水中药治疗心衰合并利尿剂抵抗患者的随机对照试验。

1.1.2 研究对象 患者符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［22］中的相关诊断标准，且合并有利尿剂抵抗现象。

1.1.3 干预措施 对照组使用常规西药治疗，包括利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、伊伐布雷定、正性肌力药、血管活性药、改善心肌代谢类药物。若合并有冠心病可加用抗血小板聚集药、调脂药、钙离子通道阻滞剂（CCB）类药、抗凝药等。观察组在对照组治疗方案基础上加用具有温阳利水功效的中药制剂（原文中明确提及所选用的中药制剂主要功效为温阳利水或所选中药制剂为温阳利水的经方，如真武汤、苓桂术甘汤、五苓散等）。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：24 h尿量，左心室射血分数（LVEF）。次要结局指标：N末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）；临床症状有效率，评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》；心功能改善率，评价标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［23］。安全性指标：血钾，肌酐。

1.2 排除标准 （1）心衰诊断标准错误；（2）数据不完整或错误；（3）会议文献；（4）纳入患者合并其他系统严重疾病，如肝肾功能衰竭、消化道出血、脑卒中等。

1.3 文献检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMBase、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM），检索时限均为建库至2020年1月。中文检索词使用“温阳”“补阳”“壮阳”“利水”“利尿”“利湿”“渗湿”“逐水”“真武汤”“五苓散”“苓桂术甘汤”“利尿剂抵抗”，英文检索词使用“wenyang”“buyang”“zhua ngyang”“lishui”“liniao”“lishi”“shenshi”“zhushui”“zhenwu”“wuling”“lingguizhugan”“diuretic resistance”，采用主题词联合自由词的检索策略。

1.4 文献筛选与数据提取 由2位研究者按照纳入与排除标准独立筛选检索到的文献、提取数据并交叉核对，有意见分歧时与第3人讨论解决。数据提取内容包括：第一作者、发表年份、纳入患者例数、平均年龄、性别、干预措施、疗程、结局指标、不良反应。

1.5 方法学质量评价 以Cochrane Handbook 5.1.0中的偏倚风险评估工具为标准，从随机序列生成和分配隐藏的方法，是否对研究者、受试者和结局评估者实施盲法、结局数据的完整性、有无选择性报告研究结果、有无其他偏倚这7个方面对每项研究的方法学质量进行评估。以改良Jadad量表对纳入研究进行评分，1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.3和Stata 12.0软件对数据进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（RR）作为效应指标，连续性变量采用均数差（MD）作为效应指标，二者均计算95%可信区间（CI）。异质性检验采用Q检验和I2检验，若P>0.10且I2<50%，则认为研究间异质性较小，选用固定效应模型；反之则选用随机效应模型，并进行敏感性分析，寻找异质性来源，必要时行亚组分析，明确是否存在临床和方法学异质性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检出文献55篇，其中重复文献39篇，阅读摘要后剔除2篇文献（1篇中药功效非温阳利水、1篇患者非利尿剂抵抗），最终纳入文献14篇［8-21］，具体筛选过程见图1。

图1 文献筛选过程及结果Figure 1 Procedure of literature screening and enrollment

2.2 纳入文献基本特征 纳入14篇文献的总样本量为932例，其中观察组468例，对照组464例；男533例，女399例；平均年龄（54.2±7.1）～（73.7±3.8）岁。干预措施：14篇文献的对照组均使用符合纳入标准的常规西药，其中10篇文献［8，10，13-17，19-21］的观察组使用中药汤剂 + 常规西药，1篇文献［9］的观察组使用中药颗粒剂+常规西药，1篇文献［12］的观察组使用中药胶囊+常规西药，2篇文献［11，18］的观察组使用中药汤剂+穴位贴敷+隔姜灸+常规西药。疗程：7～28 d。结局指标：11篇文献［9-14，16，18-21］报告了24 h尿量；10篇文献［8-9，11-13，15，17-19，21］报告了 LVEF；4 篇文献［13，17，19-20］报告了 NT-proBNP；8 篇文献［8-9，11，13，17，19-21］报告了临床症状有效率；9篇文献［11-12，14-18，20-21］报告了心功能改善率；6篇文献［9，11-12，17-19］报告了血钾；3 篇文献［11-12，19］报告了肌酐。不良反应：7 篇文献［8，10，12，14-15，19-20］未提及不良反应，3 篇文献［9，11，18］随访期间未发生不良反应，3 篇文献［13，16-17］报告了对照组不良反应发生率高于观察组，1篇文献［21］仅报告了总不良事件数，未报告各组不良事件数，见表1。

2.3 文献的质量评估 14 篇文献中，4 篇文献［9，13，17，19］采用随机数字表法，1篇文献［21］采用计算机随机分组法，均评价为低风险；1篇文献［10］采用入院顺序奇偶性分组，评价为高风险；7 篇文献［11-12，14-16，18，20］仅提及随机分组，具体随机方法未描述，1篇文献［8］未提及随机分组，均评价为不确定。1篇文献［17］采用信封法隐藏分配方案，评价为低风险；13篇文献［8-16，18-21］未提及分配方案的隐藏方法，评价为不确定。14篇文献［8-21］均未提及盲法，评价为不确定。2篇文献［9，11］共报告了7例患者退出研究，其中3例因未规律服药，2例因个人经济、家庭原因，1例因资料不完整，1例因痊愈提前出院，评价为高风险；12篇文献［8，10，12-21］无失访、退出研究等情况，评价为低风险。14篇文献［8-21］均报告了预先设定的结局指标，评价为低风险。14篇文献［8-21］均未描述其他偏倚可能，评价为不确定。评价结果见图2，Jadad评分见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

2.4 主要结局指标Meta分析结果

2.4.1 24 h 尿量 11 篇文献［9-14，16，18-21］报告了 24 h 尿量，其中 2篇［11，18］数据重复，剔除其中 1篇［11］后行异质性检验显示研究间异质性较高（P<0.000 01，I2=98%），进行敏感性分析，逐一排除各项研究再行Meta分析，异质性仍较高。对比各项研究后，发现治疗时间和样本量为主要差异，对治疗时间和样本量进行亚组分析后异质性仍较高。由于患者尿量不仅受药物影响，还与每日液体入量密切相关，而上述10篇文献均未描述该数据，考虑异质性可能来源于此。故选用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组24 h尿量高于对照组，差异有统计学意义〔MD=499.41，95%CI（287.26，711.55），P<0.000 01〕，见图3。

图3 温阳利水中药对心力衰竭合并利尿剂抵抗患者24 h尿量影响的Meta分析Figure 3 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on 24-hour urine collection in patients with heart failure with diuretic resistance

2.4.2 LVEF 10 篇文献［8-9，11-13，15，17-19，21］报告了 LVEF，其中2篇［11，18］数据重复，剔除其中1篇［11］后行异质性检验显示研究间异质性高（P=0.000 4，I2=72%），进行敏感性分析，逐一排除各项研究再行Meta分析，异质性仍较高。选用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组LVEF高于对照组，差异有统计学意义〔MD=5.25，95%CI（3.28，7.22），P<0.000 01〕，见图4。进一步对比各项研究后，发现样本量差异可能为异质性来源。按样本量是否大于80进行亚组分析，其中2篇文献［18-19］样本量大于80，异质性检验显示研究间同质性较好（P=0.68，I2=0），7 篇文献［8-9，12-13，15，17，21］样本量小于80，异质性检验显示研究间同质性较好（P=0.34，I2=11%），均选用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组LVEF高于对照组，差异有统计学意义〔MD=2.04，95%CI（0.64，3.44），P=0.004〕、〔MD=6.61，95%CI（5.17，8.04），P<0.000 01〕，见图4。

图4 温阳利水中药对心力衰竭合并利尿剂抵抗患者LVEF影响的Meta分析Figure 4 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on LVEF in patients with heart failure with diuretic resistance

2.5 次要结局指标Meta分析结果

2.5.1 NT-proBNP 4 篇文献［13，17，19-20］报告了 NT-proBNP，异质性检验显示研究间同质性较好（P=0.30，I2=18%），选用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察组NT-proBNP低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-594.14，95%CI（-796.95，-391.33），P<0.000 01〕，见图5。

图5 温阳利水中药对心力衰竭合并利尿剂抵抗患者NT-proBNP影响的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on NT-proBNP in patients with heart failure with diuretic resistance

2.5.2 临床症状有效率 8 篇文献［8-9，11，13，17，19-21］报告了临床症状有效率，异质性检验显示研究间同质性较好（P=0.92，I2=0），选用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察组临床症状有效率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.26，95%CI（1.16，1.37），P<0.000 01〕，见图 6。

图6 温阳利水中药对心力衰竭合并利尿剂抵抗患者临床症状有效率影响的Meta分析Figure 6 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on clinical symptom response rate in patients with heart failure with diuretic resistance

2.5.3 心功能改善率 9 篇文献［11-12，14-18，20-21］报告了心功能改善率，其中2篇［11，18］数据重复，剔除其中1篇［11］后行异质性检验显示研究间同质性较好（P=0.60，I2=0），选用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察组心功能改善率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.25，95%CI（1.14，1.38），P<0.000 01〕，见图7。

图7 温阳利水中药对心力衰竭合并利尿剂抵抗患者心功能改善率影响的Meta分析Figure 7 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on cardiac function improvement rate in patients with heart failure with diuretic resistance

2.6 安全性指标Meta分析结果

2.6.1 血钾 6篇文献［9，11-12，17-19］报告了血钾，其中 2篇［11，18］数据重复，剔除其中1篇［11］后行异质性检验显示研究间同质性较好（P=0.11，I2=47%），选用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察组血钾高于对照组，差异有统计学意义〔MD=0.19，95%CI（0.14，0.24），P<0.000 01〕，见图8。

图8 温阳利水中药对心力衰竭合并利尿剂抵抗患者血钾影响的Meta分析Figure 8 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on serum potassium in patients with heart failure with diuretic resistance

2.6.2 肌酐 3篇文献［11-12，19］报告了肌酐，其中 1篇［12］单位错误，剔除后行异质性检验显示研究间异质性较高（P=0.01，I2=84%），考虑可能与基线肌酐差异较大有关，故选用随机效应模型合并效应量，结果显示，两组肌酐比较，差异无统计学意义〔MD=-2.22，95%CI（-7.72，3.29），P=0.43〕，见图9。

图9 温阳利水中药对心力衰竭合并利尿剂抵抗患者血肌酐影响的Meta分析Figure 9 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on serum creatinine in patients with heart failure with diuretic resistance

2.7 发表偏倚分析 对24 h尿量的分析结果绘制漏斗图，结果显示漏斗图不对称，见图10，进行Egger's检验，结果P=0.003，提示可能存在发表偏倚。进一步绘制剪补后附加轮廓线漏斗图，结果共填补2项缺失研究，均分布于统计学显著性区域，见图11，说明漏斗图不对称的原因除发表偏倚外，还可能由其他原因引起，如研究间异质性偏大等。

图10 温阳利水中药对心力衰竭合并利尿剂抵抗患者24 h尿量影响的漏斗图Figure 10 Funnel plot of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on 24-hour urine collection in patients with heart failure with diuretic resistance

图11 温阳利水中药对心力衰竭合并利尿剂抵抗患者24 h尿量影响的附加轮廓线漏斗图Figure 11 Contour-enhanced funnel plot of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on 24-hour urine collection in patients with heart failure with diuretic resistance

2.8 安全性评价 纳入的 14篇文献中，7篇文献［8，10，12，14-15，19-20］未提及不良反应；3 篇文献［9，11，18］随访期间未发生不良反应，其中涉及的指标包括血尿便常规、电解质、肝肾功能，以及有无呼吸、血液循环、神经和消化系统不适症状；3篇文献［13，16-17］报告了对照组不良反应发生率高于观察组，1篇文献［21］仅报告了总不良事件数，未报告各组不良事件数，其中涉及事件包括电解质紊乱、肝肾功能异常、低血压，程度均较轻，经对症处理后好转。虽然以上结果提示温阳利水中药的安全性良好，但由于样本量偏小，尚需更多大样本的临床研究加以证实。

3 讨论

由于老龄化程度加剧和医疗水平的提高，我国心脏病患者生存时间延长，心衰发病率逐年升高，病死率居高不下［22］。其中绝大部分心衰表现为液体容量超负荷、体肺循环瘀血，只有极少数表现为低灌注状态［24］。体内液体容量负荷过大不仅导致气喘、呼吸困难等症状，而且会降低患者对ACEI、β-受体阻滞剂等药物的反应［4］。因此，对于心衰合并利尿剂抵抗、体内液体容量负荷过大的患者，增加24 h尿量、降低容量负荷是治疗的首要目标。所以本研究选取24 h尿量为主要观察指标，结果发现在常规西药基础上联合使用温阳利水中药可以进一步增加尿量。但不同研究间异质性偏大，由于各项研究的治疗时间和样本量存在一定差异，推测这可能是异质性产生的原因，并尝试进行亚组分析，但并未能降低异质性。由于患者尿量不仅受药物影响，还与每日液体入量密切相关，而纳入研究均未描述该数据，考虑异质性可能来源于此。因此，对待这一指标的分析结果应持谨慎态度。LVEF和NT-proBNP分别反应心衰患者的心脏收缩功能和压力负荷，不仅能用于心衰的诊断、鉴别诊断、病情严重程度评估、治疗效果评价，还能预测远期预后［25-26］。本研究结果显示，温阳利水中药能在常规治疗的基础上进一步提高LVEF、降低NT-proBNP，提示该类中药可能具有提高心脏收缩功能、降低心室压力负荷的作用。在LVEF这一指标的分析过程中，发现了较大的异质性，尝试以治疗时间和样本量进行亚组分析，结果发现以样本量是否大于80进行亚组分析时，异质性明显降低，提示这可能是异质性的主要来源。评价心衰药物治疗效果时，不仅应关注上述客观指标，也应关注患者生活质量的改善情况。临床症状有效率和心功能改善率是评价心衰患者症状和活动耐量改善情况的有效指标，本研究结果显示，在常规治疗基础上加用温阳利水中药能够进一步提高临床症状有效率和心功能分级，提示该类中药可能有助于缓解心衰的临床症状、提高患者活动耐量，从而改善患者生活质量。低血钾和肌酐升高是利尿剂最常见的不良反应，不仅会限制利尿剂的用量，还会降低对利尿剂的反应，临床处理时常十分棘手。本研究结果显示，温阳利水中药在提高尿量、改善心功能的同时，对肌酐无显著影响，还能轻度提高血钾水平，提示该类中药不仅对肾功能无明显损害，同时可能降低利尿治疗过程中低钾血症发生率。综上所述，温阳利水中药对心衰利尿剂抵抗患者疗效显著且安全性良好，具有一定的临床应用价值。

利尿剂抵抗现象的发生机制仍不明确，目前研究认为，利尿剂量效应曲线下移［27］、利尿后水钠潴留［28］、胃肠道及肝脏瘀血导致利尿剂吸收和结合障碍，肾血流下降和长期使用袢利尿剂导致近端肾小管Na+转运体转运能力下降、远端肾小管上皮细胞肥大增生［29-30］等原因可导致利尿剂抵抗现象的发生。西医对此的处理策略主要包括加大利尿剂用量、改变利尿剂给药方式、多种利尿剂联合应用、配合使用多巴胺、高渗盐水、糖皮质激素、重组人脑利钠肽等其他药物以及超滤治疗。以上措施虽可短暂降低患者体内容量负荷，但并不能改善远期预后，甚至可能带来更高的风险。有研究发现，大剂量应用利尿剂或长期持续泵入利尿剂会增加患者的再住院率和死亡率［31-32］，多种利尿剂联合应用会诱导低血压、电解质紊乱和肾功能恶化现象的发生［33］，超滤治疗急性心衰伴利尿剂抵抗患者与常规药物相比反而会增加各种不良事件发生率［34］。中医学将心衰归为“水肿”“喘证”“痰饮”等范畴，认为该病早期以心气虚为主，若合并利尿剂抵抗则多已进展至中晚期，此时病机多以脾肾阳虚为主，阳虚则水液气化无权、运行输布失常，易致痰饮内生，停聚心下。治法当温阳利水并用，温阳则水饮得消，利水则阳气得通，如《景岳全书·肿胀》云：“水肿证以精血皆化为水，多属虚败，治宜温补脾肾，此正法也。”又如陈光淞言：“通利小便，使三焦弥漫之湿，得达膀胱以去，而阴霾湿浊之气既消，则……阳气得通矣。”现代药理学研究证实，温阳类中药通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1（PGC-1α）、Sirt3、线粒体Ca2+转运体mRNA和蛋白表达，增加线粒体呼吸链复合物1～4含量，降低血管紧张素Ⅱ、醛固酮含量及肾素活性，从而改善心衰时心肌能量代谢、提高心功能、纠正血流动力学紊乱、抑制心室重构［35-37］。温阳利水中药通过上调血红素加氧酶氧应激诱导型（HO-1）、缺氧诱导因子1α多肽（HIF-1α）表达，抑制生存素、SMA、E-cadherin、转化生长因子-β（TGF-β1）、肾脏水通道蛋白2、肾集合管受体2表达，降低血浆血管加压素浓度，发挥利尿、抗肾纤维化及肾小管上皮转分化作用，进而改善利尿剂抵抗现象［38-39］，但其相关机制仍需今后更深入的研究。

本研究对温阳利水中药治疗心衰合并利尿剂抵抗患者的疗效和安全性进行系统评价，对干预措施进行了更为严格的限定，纳入文献较多，结局指标选择更为科学、覆盖更广，有利于降低纳入研究间的异质性，提高结果的稳定性。但仍存在以下不足：（1）纳入的文献整体质量偏低，对随机序列的产生、分配隐藏、盲法的实施等方面的描述不够全面，且均为小样本研究，这些因素在一定程度上影响了结果的可信度。（2）纳入标准对于疗程、中药剂型、中医证型均无限制，对西医干预措施的要求也较为宽泛，仅要求常规治疗，未对具体药物进行限定，结局指标的测量均未提及设备和检验试纸的型号以及是否为同一操作人员，这些均可能增加研究间的异质性，影响了结果的可靠性。（3）无论何种干预措施，其最终目的均是降低远期死亡率和再住院率，本研究纳入的文献缺乏对远期疗效的评价，尚不能证实温阳利水中药对远期预后的影响。（4）纳入文献的评价指标种类多样、差异性大、规范化低，除纳入的结局指标外，还有许多差异较大的评价指标，无法进行分析合并，导致文献资源利用度明显降低。

在常规西药基础上联用温阳利水中药可以进一步改善心衰合并利尿剂抵抗患者的临床疗效且安全性良好，但仍需更多高质量的临床研究加以验证。建议在今后的临床研究设计时严格按照CONSORT报告规范，尽量选取客观化国际通用的疗效指标，更加注重对远期预后的评价。同时也期待更多大样本、多中心、长周期的随机双盲对照试验，为温阳利水中药治疗心衰合并利尿剂抵抗患者提供更充分的循证证据。

作者贡献：王梦玺进行文章的构思、设计与撰写；曹培华检索和筛选相关文献资料，并对纳入文献进行质量评价；吴晨洁进行数据处理，绘制相关图表；陈晓虎负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。