新疆维吾尔自治区石河子市城区18 378例子宫颈癌筛查人群的hrHPV感染状况研究

韦艳，白瑞，阮阳阳，孙倩玉，刁博文，杨萍*

本研究价值：

子宫颈癌是女性生殖系统中已知的病因明确的恶性肿瘤，通过规范的筛查，可以有效预防子宫颈癌的发生。2020年世界卫生组织（WHO）世界卫生大会上发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，我国为人口大国，消除子宫颈癌任重道远，因此需加强对子宫颈癌筛查策略的探讨。高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）感染与子宫颈癌发生密切相关，近年来研究结果表明，hrHPV检测比单独使用细胞学筛查子宫颈癌更有效，并且与联合检查的效果相似且成本更低。因此，为了解石河子地区hrHPV感染状况，优化石河子地区基于hrHPV为初筛的子宫颈癌筛查方案进行了本研究。通过本次研究发现：石河子市城区女性hrHPV感染率为15.32%，单一感染为主。最常见的6种单一hrHPV感染类型依次为hrHPV52型（2.37%）、hrHPV16型（1.65%）、hrHPV53型（0.97%）、hrHPV51型（0.90%）、hrHPV39型（0.87%）、hrHPV68型（0.87%）。hrHPV18型位于第11位（0.36%）。本研究为本地区一次大规模的筛查结果分析，通过hrHPV分型检测，了解石河子地区人乳头瘤病毒（HPV）感染状况，在该地区应特别关注hrHPV16型的防治工作，并为HPV疫苗的接种提供指导。

本研究局限性：

对于HPV筛查异常人群管理有欠缺，部分筛查异常人群依从性差，未按要求进一步完成筛查。另外，对于持续感染者应进一步追踪随访。

子宫颈癌（cervical cancer，CC）是全球第四大常见的女性恶性肿瘤［1］。2018年全球估计新发病例56.98万，死亡病例31.14万［2］。2018年我国发表的数据显示，2014年CC新发病例10.20万，死亡病例3.04万［3］。高危型人乳头瘤病毒（high risk human papilloma virus，hrHPV）是CC的病原体［4］，子宫颈持续性hrHPV感染是发生CC的主要原因［5］。CC可防可治，目前我国常用的CC筛查方案是以细胞学或hrHPV检测为初筛或者两者联合。细胞学检查特异性高，通过规范的筛查，可以在更短的时间间隔提供良好的检测，但在我国最大的问题是缺乏细胞学医生［6］。因此，基于细胞学的CC筛查计划在中国尤其是医疗资源缺乏的新疆维吾尔自治区并不可行。有文献报道，以hrHPV检测作为子宫颈筛查方案是可行的，且与液基细胞学相比，检出CIN3+（cervical intraepithelial neoplasias，CIN）的敏感性提高了约40%，检出CC的敏感性提高了约30%［7］。此次新疆维吾尔自治区石河子市首次以hrHPV为初筛，对适龄妇女进行大规模的CC筛查，这对了解石河子地区hrHPV感染状况，优化石河子地区基于hrHPV为初筛的CC筛查方案具有重要意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2018年12月至2019年5月在石河子市城区长期居住（居住时间≥6个月），并在石河子大学医学院第一附属医院、石河子市人民医院和石河子市妇幼保健院行以hrHPV为初筛的18 378例女性CC筛查数据。石河子周边农牧团场参加CC筛查的人群数据未纳入。CC筛查人群纳入标准：（1）年龄≥30岁且≤65岁；（2）有性生活史；（3）自愿参加筛查，并已签署知情同意书。排除标准：（1）已行子宫全切术或宫颈切除术；（2）有盆腔放化疗治疗史；（3）已确诊为CC前病变或CC；（4）妊娠期或哺乳期；（5）CC疫苗接种史。本研究经石河子大学医学院第一附属医院伦理委员会批准（批件号：2019-118-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 hrHPV-DNA检测 在非月经期采样，采样前3 d内不使用阴道栓剂，前1 d起禁止性生活。暴露子宫颈，擦净子宫颈口分泌物，以配套专用拭子深入受检者子宫颈口内2～3 cm，顺时针旋转4～5周以获得足够的上皮细胞样本，取出后放入洗脱管中，做好样品标记。采用实时荧光定量聚合酶链反应技术（reverse-transcriptase quantitative PCR，RT-qPCR）。任意一种hrHPV阳性为单一感染，两种或两种以上hrHPV感染为多重感染。

1.2.2 薄层液基细胞学检查（thinprep cytologic test，TCT）使用Cervex刷子顺时针方向旋转5次，从子宫颈内外和子宫颈圆顶中取样。样品收集后，将取样装置直接浸没在收集液中，并做好标记用于识别。

1.2.3 阴道镜和组织病理学检查 hrHPV16型阳性和hrHPV18型阳性，或TCT检查疾病严重程度不低于（以下简写为≥）ASCUS者进一步行阴道镜检查，由经验丰富的高年资妇产科医生进行操作，从子宫颈的异常区域采集多个病灶活检。所有子宫颈活检标本由病理学专业医生根据病理诊断标准进行解释。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计数资料用相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法，组间两两比较的α=0.017。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体筛查情况 本研究纳入18 378例CC筛查数据，年龄30～65岁，平均年龄（50.0±7.8）岁。18 378例女性中hrHPV阳性者2 816例，感染率为15.32%（2 816/18 378）。共检测到hrHPV16型、hrHPV18型、hrHPV31型、hrHPV33型、hrHPV35型、hrHPV39型、hrHPV45型、hrHPV51型、hrHPV52型、hrHPV56型、hrHPV53型、hrHPV58型、hrHPV59型、hrHPV66型、hrHPV68型15种hrHPV基因型，其中hrHPV16/18阳性者587例，占hrHPV阳性者的20.85%（587/2 816）。

TCT检查结果按照病情严重程度分为：未见上皮内病变或恶性肿瘤（negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM）、意义未定的非典型鳞状细胞（atypical squamous of undermined significance，ASCUS）、意义未定的非典型腺状细胞（atypical glandular cells of undermined significance，AGC）、低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）和CC。子宫颈活检的结果分为：炎症/湿疣样病变、LSIL、HSIL和CC。

hrHPV16型阳性/hrHPV18型阳性者中有337例（57.41%，337/587）行阴道镜子宫颈活检，病理检查结果提示≥LSIL者90例（26.71%，90/337）。hrHPV其他亚型阳性者2 229例占hrHPV阳性的79.15%（2 229/2 816），其中有1 090例（48.90%，1 090/2 229）女性来院做了TCT检查，TCT结果提示，≥ASCUS者（包括AGC 1例）59例（5.41%，59/1 090）。59例细胞学检查异常女性中有38例（64.41%，38/59）行阴道镜子宫颈活检，最终病理检查结果≥LSIL者17例（44.74%，17/38），见图1。本研究中共有1 389例hrHPV阳性患者未完TCT或阴道镜检查，占hrHPV异常人群的49.33%（1 389/2 816）。

图1 石河子城区妇女子宫颈癌筛查流程Figure 1 Process of cervical cancer screening in women from Shihezi urban areas

2.2 hrHPV基因型分布特点 18 378例hrHPV筛查人群中，hrHPV单一感染者2 092例（11.38%，2 092/18 378），多重感染者724例（3.94%，724/18 378）。单一感染中，按筛查人群hrHPV的感染率由高到低排列，位于前五位的分别是：hrHPV52型（2.37%，436/18 378）、hrHPV16型（1.65%，303/18 378）、hrHPV53型（0.97%，179/18 378）、hrHPV51型（0.90%，166/18 378） 和 hrHPV39型（0.87%，159/18 378）/hrHPV68型（0.87%，159/18 378）。hrHPV52型感染率最高，其次是hrHPV16型，而hrHPV18型（0.36%，66/18378）在所检测的15种基因型中位于第11位。多重感染中，以2种感染最多见（2.82%）；超过5种及以上者占0.14%，最多感染达7种基因型，见表1。

表1 不同hrHPV基因型感染总体分布情况（n=18 378）Table 1 Overall distribution of different hrHPV genotypes in women from Shihezi urban areas

2.3 hrHPV16型阳性/hrHPV18型阳性人群CC活组织检查结果 587例hrHPV16型阳性/hrHPV18型阳性（合并或不合并其他亚型感染）女性中有337例行阴道镜子宫颈活检（57.41%）， 检 出 ≥ LSIL者 90例（90/337，26.71%）。hrHPV16型阳性和hrHPV18型阳性与hrHPV16型阳性（合并或不合并其他亚型感染）妇女子宫颈病变的检出率（分别为35.71%和30.86%）均高于hrHPV18型阳性（合并或不合并其他亚型感染）（8.96%），差异有统计学意义（P<0.05）。hrHPV16型阳性和hrHPV18型阳性与hrHPV16型阳性（合并或不合并其他亚型感染）妇女宫颈病变的检出率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 hrHPV16型阳性/hrHPV18型阳性患者子宫颈活检结果〔n（%）〕Table 2 Cervical biopsy results of women with hrHPV16/18 positive from Shihezi urban areas

2.4 hrHPV其他亚型阳性人群TCT及子宫颈活组织检查结果

2.4.1 hrHPV其他亚型阳性人群TCT结果 hrHPV分型情况：hrHPV58型126例，hrHPV56型104例，hrHPV51型166例，hrHPV53型179例，hrHPV33型126例，hrHPV59型36例，hrHPV35型55例，hrHPV52型436例，hrHPV39型159例，hrHPV66型94例，hrHPV68型/hrHPV31型/hrHPV45型242例，单一感染合计1 723例，多重感染合计506例，2 229例hrHPV其他亚型阳性患者中有1 090例行TCT检查（48.90%），见表3。hrHPV58型阳性人群中TCT检查≥ASCUS的检出率最高13.85%（9/65），其余依次是hrHPV56型9.26%（5/54）、hrHPV51型 5.68%（5/88）、hrHPV53型 5.56%（5/90）和hrHPV33型4.92%（3/61），但5种hrHPV亚型之间TCT异常的检出率比较，差异无统计学意义（χ2=5.481，P=0.241）。hrHPV68型阳性/hrHPV31型阳性/hrHPV45型阳性患者中未检出TCT检查≥ASCUS者。虽然hrHPV52型感染率最高，但是本研究中发现在191例进一步行TCT检查的hrHPV52型感染者中，ASCUS者仅6例，LSIL者1例；以上7例有3例进一步做了阴道镜活检，病理检查结果没有提示≥LSIL者，详见表3～4。

表3 hrHPV其他亚型感染细胞学检查结果〔n（%）〕Table 3 Cytological findings of other hrHPV subtypes in women from Shihezi urban areas

表4 hrHPV其他亚型感染组织病理学检查结果〔n（%）〕Table 4 Histopathological findings of other hrHPV subtypes in women from Shihezi urban areas

2.4.2 hrHPV其他亚型单一感染和多重感染人群与子宫颈活组织检查结果 hrHPV其他亚型单一感染且行TCT检查的841例患者中（841/1723，48.81%），病情严重程度不低于ASCUS 者39例（39/841，4.64%），进一步行阴道镜子宫颈活检27例（27/39，69.23%），检出子宫颈病变13例（13/27，48.15%），包括LSIL 6例，HSIL 6例和子宫颈腺癌1例（hrHPV33型阳性，TCT结果为AGC）。hrHPV其他亚型多重感染且行TCT检查的249例患者中，TCT≥ASCUS 者20例（20/249，8.03%），行阴道镜子宫颈活检10例（10/20，50.00%），检出子宫颈病变4例（4/10，40.00%），包括LSIL 3例和HSIL 1例。虽然hrHPV其他亚型多重感染人群中TCT检查异常率（8.03%）高于hrHPV单一感染（4.64%），差异有统计学意义（χ2=4.325，P=0.038）。但子宫颈活组织病理学检查结果，多重感染者最终子宫颈病变的检出率（40.00%）与单一感染（44.44%）比较，差异无统计学意义（P=1.000）。

2.5 不同年龄组hrHPV感染及子宫颈活检情况 18 378例筛查人群中，30～39岁2 081例（hrHPV感染294例），40～49岁6 280例（hrHPV感染921例），50～59岁7 958例（hrHPV感染1 277例），60～65岁2 059例（hrHPV感染324例）。不同年龄组间hrHPV感染率比较，差异有统计学意义（χ2=7.866，P=0.049）。

不同年龄组间炎症/湿疣、LSIL、HSIL、癌前病变、CC、≥LSIL病变检出率比较，差异均无统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 不同年龄组阴道镜活检结果〔n（%）〕Table 5 Colposcopic biopsy results of different age groups of women from Shihezi urban areas

3 讨论

此次以hrHPV为初筛的CC筛查是新疆维吾尔自治区生产建设兵团有史以来由政府主导推行的最大规模的免费筛查项目。第八师石河子市是一座最具军垦特色的兵团城市，城区主要居住人口是汉族。本研究通过收集此次筛查中石河子市城区18 378例妇女hrHPV检查结果，初步获得了石河子市城区妇女hrHPV感染状况，以期为日后石河子乃至兵团的CC筛查策略的制订提供理论依据。

hrHPV感染率各国各地区有所不同。文献报道，中国中东部地区妇女hrHPV感染率为17.78%（73 713/414 540），西南地区为 25.7%（10 360/40 311）［8-9］。WANG 等［10］报道，乌鲁木齐市区汉族妇女的hrHPV感染率为14.43%。本研究结果显示，石河子市城区hrHPV总感染率为15.32%，与WANG等［10］文献报道基本一致。此外，石河子市城区妇女hrHPV感染以单一型感染为主，多重感染仅占3.94%。本研究还发现，虽然多重感染TCT异常检出率高于单一感染，但多重感染人群中检出的子宫颈病变患者比例并没有较单一感染高，说明hrHPV多重感染并没有增加子宫颈病变风险，hrHPV感染的基因型比感染的种类更为重要。

hrHPV感染的基因型也因地域不同而有差异。TANG等［9］报道，在中国西南地区最常见的基因型是hrHPV16型、hrHPV52型、hrHPV58型和hrHPV18型。新疆维吾尔自治区乌鲁木齐地区hrHPV主要感染类型为hrHPV16型、hrHPV52型、hrHPV58型、hrHPV53型［10］。本研究数据显示，石河子市城区妇女中hrHPV感染排在前5位的基因型分别是hrHPV52型、hrHPV16型、hrHPV53型、hrHPV51型、hrHPV39型/hrHPV68型，hrHPV18型感染率（0.13%）排在第11位。但是在阴道镜活检≥LSIL人群中，hrHPV16型阳性/hrHPV18型阳性者占84.11%（90/107），明显高于hrHPV其他亚型阳性患者15.89%（17/107）。此外，hrHPV16型阳性和hrHPV18型阳性或hrHPV16型阳性妇女中子宫颈病变的检出率均高于hrHPV18型阳性者，进一步说明hrHPV16型或hrHPV18型仍是导致子宫颈病变的主要基因型，尤其是hrHPV16型。因此，在CC筛查策略中，hrHPV16型阳性/hrHPV18型阳性妇女的处理较其他亚型更加积极，hrHPV16型阳性/hrHPV18型阳性者应立即转诊阴道镜检查［11］。

在没有接种HPV疫苗的情况下，约有24%的CC与hrHPV16/18型之外的其余亚型感染有关［12］。有研究显示，hrHPV52型是筛查人群中最常见的基因型，但在检出的CIN2+的女性中并没有hrHPV52型单一阳性感染者［13］。本研究结果也显示，本研究人群中hrHPV52型感染率最高，但是最终并未检出1例CC前病变或CC的患者。此外，本研究中排在hrHPV感染率第3位的hrHPV53型阳性妇女中也未发现子宫颈病变者，说明hrHPV52型和hrHPV53型在人群中普遍易感，但致癌性尚待进一步研究。有研究显示，hrHPV58型是导致该研究人群CIN2/3的最常见hrHPV［14］。本研究数据显示，在TCT提示≥ASCUS和阴道镜活检证实为子宫颈上皮内瘤变的患者中，除hrHPV16型/hrHPV18型之外，hrHPV58型感染是最常见的，与文献［14］报道一致。除hrHPV58型外，病理检查结果≥LSIL人群中，排在前几位的hrHPV基因型还有hrHPV51型、hrHPV56型、hrHPV33型、hrHPV35型、hrHPV39型。有数据显示，hrHPV51型和hrHPV39型在宫颈病变人群中感染率较高，其中hrHPV39型为LSIL中常见感染类型，hrHPV51型为ASCUS中常见感染类型［9］。目前九价疫苗包括了hrHPV52型，但是hrHPV53型等其他基因型尚未纳入，是否需要开发针对这些基因型的特异性疫苗，还需要进一步研究［14］。

hrHPV感染在各年龄段均可发生。据文献报道，年龄特异性hrHPV感染率成双峰分布，在20岁以下达到最高峰（55.0%），在中年组呈平稳下降趋势，在老年组（>50岁）呈第二高峰（28.6%）［13，15］。本研究中CC筛查年龄为30～65岁，在筛查人群中，50～59岁年龄组hrHPV感染率最高（16.05%），30～39岁年龄组感染率最低（14.13%）。分析原因，本研究筛查的人群中不包含30岁以下的青年人，故观察到hrHPV感染在50～59岁年龄组所占比例最高，可能与50～59岁妇女卵巢功能下降、激素波动明显、免疫调节障碍、消除和抑制病毒的能力减弱，导致病毒持续存在或潜伏的hrHPV重新激活有关［16］。此外，本研究结果显示，CC癌前病变在40～49岁年龄组最高（33.04%）；CC在60～65岁年龄组检出率最高（4.55%）。说明了老年女性虽然性生活不及年轻女性活跃，但是一旦发生hrHPV感染，其较年轻女性有更高的CC发生率，这可能与老年女性免疫力较低有关，也提示hrHPV检测用于CC的筛查时，不能忽视对老年人群的检测。

本研究收集的数据缺少性行为、孕产史和生活方式等信息。此次第八师石河子市以hrHPV为初筛结合TCT及组织病理学的CC筛查，尽管为政府免费项目，但仍有49.33%的人群未按要求完成筛查，存在筛而不查的现象，也侧面反映了广大妇女防癌意识不强，依从性有待提高的问题。这也为今后的CC筛查工作提出了新的挑战：如何作好筛查人群的管理，使得社区符合筛查条件的妇女不漏筛，监控管理初筛异常妇女完成全部检查项目等。

总之，我国人口众多，hrHPV感染情况存在地域差异。石河子市城区hrHPV感染率为15.32%，且以单一型感染为主。最常见的3种hrHPV感染类型为hrHPV52型、hrHPV16型、hrHPV53型。hrHPV16型是导致CC最主要的类型。hrHPV感染在50～59岁年龄组所占比例最高。本研究初步分析了石河子市城区妇女hrHPV感染状况和相关数据，希望能为将来第八师石河子市的CC筛查和疫苗接种工作提供帮助。

作者贡献：韦艳进行文章的构思与设计，数据整理，结果的分析与解释，撰写论文；韦艳、杨萍进行研究的实施与可行性分析；韦艳、阮阳阳、孙倩玉、刁博文进行数据收集；韦艳、白瑞进行统计学处理；杨萍进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。