Permbroblizumab治疗非小细胞肺癌致自身免疫性脑炎1例

吴越超，李磊，王健，韩枫，马晓松，汪步海

(1.扬州大学医学院，江苏 扬州 225000；2.苏北人民医院肿瘤研究所，江苏 扬州 225000)

0 引言

越来越多的非小细胞肺癌患者接受了免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors， ICIs)的 治 疗。ICIs引 起的免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse events， irAEs)也越来越受到重视。而ICIs诱导的脑炎非常罕见，发生率为0.51%，病死率为13%，中位死亡时间为61天[1]。我们在此报道一例肺腺癌接受Pembrolizumab治疗后发生免疫相关性脑炎的患者，以提高大家对此类疾病的认识。

1 病例资料

患者男性，63岁，ECOG评分1分，于2016年9月确诊右肺腺癌，TNM分期T1N1M1，既往未接受过抗肿瘤治疗，PD-L1检测阳性，无表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变，患者符合入组条件纳入keynote-042 III期临床试验。

患者2016年10月29日起接受单药Permbroblizumab治疗(200mg 每21天1次)，在第10次使用Permbroblizumab治疗时，给药后当天突发意识障碍，嗜睡进而发展至浅昏迷。神经系统检查：Glasgow Coma Scale评分3+2+4=9，右侧巴宾斯级征阳性、克尼格征阳性、颈项强直。脑脊液生化：脑脊液葡萄糖6.68mmol/L，脑脊液抗酸杆菌阴性；脑脊液病理示：(脑脊液)未见恶性肿瘤细胞。头颅MRI：可见陈旧性梗死灶。脑电图提示广泛伴局灶异常脑电地形图。查副肿瘤抗体包括抗Amphiphysin、CV2、PNMA2、Ri、Yo和Hu抗体均为阴性，自身免疫性脑炎谱抗NMDA、APMA、GABAB、LGI1、CASPR2、DPPX、GAD65均为阴性。排除急性脑卒中以及中枢神经系统感染性疾病后，临床考虑ICIs自身免疫性脑炎，给予地塞米松5mg IV 3天，患者神志状态迅速好转，地塞米松减量至3mg IV 3天。第6天时患者神志基本恢复正常，激素减量为地塞米松片0.75mg/tid口服。鉴于患者症状恢复较迅速，肺癌病灶持续缓解，我们仍按原方案继续给于Permbroblizumab单药治疗。患者于第12次使用Permbroblizumab 200mg后第15天再次出现嗜睡，CTCAE(Common Toxicity Criteria Adverse Events)分级2级，同样给于之前相同的处理，地塞米松5mg/d静脉推注，使用3天治疗后嗜睡症状改善，继续给予地塞米松3mg IV 3天，地塞米松片0.75mg/tid口服3天，患者神志完全恢复正常。之后继续原方案给于Permbroblizumab治疗至27周期。患者疗效评价(2018年5月13日)为部分缓解PR，根据RESICT1.1标准，肿瘤大小与基线相比减少42.25%。患者肺癌病灶控制良好但于接受治疗的第21个月并发急性大面积脑梗死合并出血死亡。

图1 第一次用药前右肺病灶

图2 第9次用药前右肺病灶

图3 第27次用药前右肺病灶

图4 患者用药发生浅昏迷后头颅MRI

2 讨论

本例患者为非小细胞肺癌IV期患者，接受Permbroblizumab单药免疫治疗，获得部分缓解；在接受免疫治疗期间，出现两次神经性irAEs，其中一次考虑为ICIs自身免疫性脑炎，及时给予激素治疗积极后迅速好转，说明早期激素治疗有效。

ICIs自身免疫性脑炎是一种罕见疾病，且临床症状多数情况下是非特异性的，没有特异性标志物或抗体来确认诊断，目前仍是一种排他性的诊断。症状通常是行为改变、头痛、神志不清、癫痫发作、短期记忆丧失、意识水平低落、肢体无力和言语异常[2]。我们的病例中，进行了检查包括血液检查、磁共振、脑电图和脑脊液分析，排除了所有其他鉴别诊断，包括病毒、结核、真菌或细菌病原体、副肿瘤综合征、自身免疫性疾病等引起的脑炎，以及肿瘤性的脑转移。因此，最近使用Permbroblizumab是唯一引起自身免疫性脑炎的因素。患者对皮质类固醇治疗反应良好，证实为自身免疫性病因。

在一篇报告中提示，ICIs治疗后脑炎发作的中位时间为8周(范围：1～84周)[3]。我们的患者首次出现脑炎为第一次使用Permbroblizumab后的第30周，与文献报道一致。值得注意的是与抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4单药治疗相比，两种ICIs联合治疗时脑炎/脊髓炎发生率更高，且并且更严重[1]。

ICI诱导irAEs的机制目前尚不明确，免疫动态平衡可以预防自身免疫性疾病，CTLA-4和PD-1通路对这种平衡至关重要，而ICI的使用可能打破这一平衡，并可能导致各种irAEs，几乎可以影响到每一个器官[4]。而ICI引起神经性irAEs的机制，可能是ICI是一种治疗性抗体，该抗体通过识别分布于神经系统内的星形胶质细胞、内皮细胞以及神经元等的CTLA-4、PD-1或PD-L1，进而通过细胞依赖性或补体依赖性的细胞毒机制引起神经系统的局部损伤[5]。

在既往的一些病例报告中[6-9]，由ICIs引起的脑炎的治疗患者往往需要大剂量激素，如果改善有限或没有改善，则需要联合其他药物，如免疫球蛋白、利妥昔单抗等，有的甚至需要血浆置换后病情才得到缓解，而且死亡率较高，约为13%[1]。本例患者仅使用小剂量激素治疗后病情得到治愈，这在临床上是非常罕见的。考虑到该患者在出现严重的irAE后对激素治疗敏感，且AE快速恢复，肺癌病灶持续缓解，于是决定继续予以Permbroblizumab治疗。

越来越多的文献表明，irAEs的发病可以预测各种实体肿瘤中抗PD-1和抗PD-L1抗体的反应。与那些没有经历过irAEs的患者相比，经历过irAEs的患者在无进展生存期、总存活率和总应答率方面都有显著提升[10,11]。事实上，我们的患者在出现严重的irAEs之后，在之后的治疗中也出现了部分缓解，并且对Permbroblizumab持续应答。因此，ICIs自身免疫性脑炎的发展可能反映机体了对Permbroblizumab单抗的强烈反应。

综上，我们报道了1例使用Pembrolizumab治疗非小细胞肺癌后出现ICIs自身免疫性脑炎，预测irAEs是相当困难的，因为它们表现出不同的症状，而且还没有确定与之相关的发病因素。因此发生irAEs特别是神经性irAEs后及时给予治疗是相当重要的，而患者发生严重的irAEs后是否继续用药也需要医师根据指南和临床经验给予更专业的判断。