经桡动脉冠脉介入术后桡动脉闭塞的危险因素Meta分析

陈丽丽

(南昌大学第二附属医院，江西 南昌 360000)

0 引言

目前我国绝大部分冠心病患者选择经桡动脉冠状动脉介入术(Transradial conorary intervention，TRI)，因其创口小、痛苦小、费用低等优点，故颇受术者和患者的青睐。虽然TRI技术已较为成熟，但桡动脉闭塞(Radial artery occlusion，RAO)作为术后主要并发症，由于严重限制了再次冠脉介入、冠状动脉旁路移植术桥血管和血液透析动静脉瘘的入路选择而受到临床医师的高度关注[1]。2016年Rashid等[2]系统评价显示RAO发生率为1%～33%，尽管研究[3]指出发生RAO的部分患者术后可自发再通，但也有部分患者出现永久性闭塞，从而给患者带来不适的手术体验、心理感受和不良预后。目前国内外学者对桡动脉闭塞的危险因素进行了深入的研究和探讨，但不同研究者间的观点各异且结论争议较大。部分学者[4,5]认为，影响TRI术后发生RAO的危险因素主要是女性、肝素用量、手术时间等，另有部分研究[6,7]则表明高龄、桡动脉痉挛、压迫止血时长等是导致RAO的危险因素。本研究旨在通过对TRI术后发生RAO危险因素的相关研究进行Meta分析，明确RAO的危险因素，为临床医护人员早期识别RAO高危人群并及时采取针对性预防措施提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、Ovid、Cochrance Library及中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库从建库至2020年4月，同时辅以手工检索国内外TRI术后发生RAO的相关危险因素的中英文文献，并对所得文献的参考文献进行追溯。中文检索关键词为“冠状动脉介入术/经桡动脉冠脉介入术”“桡动脉闭塞”“危险因素/相关因素”；英文检索关键词为“PCI/TRI”“occlusion of radial artery/radial artery occlusion”“risk factors/associate factors/relevant factors/predictors/relat* /correlat*/influen*”。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：①国内外公开发表的TRI术后RAO相关危险因素的中英文研究；②经多普勒血管超声显示桡动脉无血流通过或仅见星点状血流或桡动脉狭窄处管径较术前减少≥20%；③文献提供可提取完整资料；④重复发表只取最新报道。排除标准：①信息不全或失访过多的文献；②数据无法转换或统计学方法使用不当文献；③综述、会议论文、专家评论或个案报告。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究人员分别独立对检索文献进行阅读，按照纳排标准筛选文献，如遇分歧共同讨论，或由第3名研究人员进行评价是否纳入Meta分析。参考Stroup等[8]建议的标准提取纳入研究资料，提取内容包括纳入研究的作者、年份、时间、地点、样本量及危险因素。

1.4 文献质量评价

由2名研究人员独立按照纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle- Ottawa scale，NOS)对纳入文献进行质量评价，共3个维度8个条目，包括研究对象的选择(4个条目)、组间可比性(1个条目)、结果测量(3个条目)，组间可比性的条目得分为2分，其余各条目得分均为1分。得分越高文献质量越高，最高9分，总分≥6分表示文章质量较好。文献评价不一致时则与第3名研究人员共同讨论解决。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。对单位一致的连续性变量采用加权均数差(Weighted Mean Difference，WMD)，不一致的连续性变量采用标准化均数差(Standardized Mean Difference，SMD)，二分类资料采用比值比(Odd Ratio，OR)为合并统计量，各效应量均给出点估计值和95%置信区间(Confidence Interval，CI)。通过I2值评价研究间的异质性，若I2<50%或P>0.1，采用固定效应模型进行分析，相反则采用随机效应模型。研究间异质性较大时，尽可能通过敏感性分析和亚组分析找出异质性来源，并使用敏感性分析通过逐篇剔除观察合并效应值的变化评估结果的稳定性。文献发表偏倚采用漏斗图进行评估。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

经过初筛共获得2505篇文献，其中英文文献1461篇，中文文献1044篇。排除重复文献420篇，共2085篇。阅读文献标题及摘要，排除研究内容不符文献1841篇，共224篇。阅读全文后，排除资料、数据不全文献187篇，综述、系统评价、会议论文24篇，共13篇研究文献纳入系统评价。

2.2 纳入研究的特征及方法学质量评价

根据NOS评分标准评价13篇纳入文献，其中3篇文献质量得分为6分，6篇文献质量得分为7分，4篇和1篇文献质量得分分别为8分和9分，说明纳入文献的质量较高。研究数据来自于不同地区，其中亚洲6篇，欧洲6篇，非洲1篇，所有文献内容均为TRI术后发生RAO的危险因素研究。相关纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果(表2)

表2 相关危险因素Meta分析汇总

2.3.1 患者因素

纳入文献研究的患者因素包括年龄、女性、体重指数、吸烟和桡动脉痉挛。除女性和年龄因素显示I2分别为62%、67%，异质性较差，使用Random模型合并数据；其他研究因素均使用Fixed模型合并数据。结果显示，女性、桡动脉痉挛是术后RAO发生的高危因素。11篇文献报告了RAO发生率与女性相关，研究间异质性明显，敏感性分析剔除Sadaka等[9]的研究，I2=47%，使用Fixed模型合并数据，得到OR=1.55，95%CI=1.29～1.86，P<0.01，与剔除前结论一致。将剩余文献逐篇剔除后显示总体结果无明显变化，说明结果较为可靠。11篇文献报告了RAO发生率与年龄相关，I2=67%，异质性高需进行亚组分析，显示发表年份、地域差异、病例数均不是异质性的来源，但其中文献质量有可能成为异质性的来源。对文献质量≤6分的3篇文献和≥7分的8篇文献进行亚组分析，结果分别得到OR=0.55，95%CI=-1.62～2.72，I2=0%和OR=-0.88，95%CI=-2.89～1.13，I2=75%。

2.3.2 疾病因素和手术史

纳入文献研究的疾病种类3项和手术史1项，包括糖尿病、高血压、高脂血症和既往TRI史。其中高血压、高脂血症和既往TRI史异质性检验均I2<50%，使用 Fixed 模型合并数据；糖尿病因素I2=52%，组间异质性较高，使用 Random 模型合并数据。结果显示，既往TRI史是术后RAO发生的高危因素。10篇文献报告了糖尿病史与术后发生RAO相关，由于异质性较大，按照文献质量进行亚组分析，7分以下的研究共2篇，得到OR=2.35，95%CI=1.51～3.65，I2=0%；7分及以上的研究共8篇，得到OR=0.89，95%CI=0.67～1.18，I2=0%。

2.3.3 TRI相关因素

纳入文献研究的其他TRI相关因素包括肝素用量、PCI术式、压迫止血时间和手术时间。除PCI因素I2<50%，提示研究间同质，使用 Fixed 模型合并数据；其余研究因素异质性检验均I2>50%，使用 Random 模型合并数据并进行敏感度分析排除异质源。结果显示，压迫止血时间延长是术后RAO发生的高危因素。6篇文献报告了肝素用量与术后RAO发生相关，研究间异质性明显使用敏感性分析得出，剔除肝素用量最少的赵迎新等[21]研究，异质性显著降低，使用 Fixed 模型合并数据，得到OR=-0.11，95%CI=-0.27～0.04，P=0.14，对其余文献逐篇排除后未发现结果有明显变化，证明结果可靠性较好。6篇文献报告了手术时间与术后发生RAO相关，组间异质性较大需进行敏感度分析，发现剔除手术用时最短的Maden等[13]研究后，I2=23%，使用 Fixed 模型合并数据，得到OR=0.18，95%CI=0.01～0.36，P=0.03，将剩余文献逐篇剔除后显示合并结果无明显变化，说明结果比较可靠。5篇文献报告了压迫止血时间与术后发生RAO相关，由于研究间异质性较大，进行亚组分析显示病例数可能为异质性的来源，对病例数>1000的文献2篇及病例数<1000的文献3篇分别进行合并分析后得到OR=2.41，95%CI=2.03～2.79，I2=71%和OR=0.35，95%CI=0.12～0.58，I2=21%。

2.4 敏感性分析

对所有纳入文献按危险因素研究内容逐篇排除文献后发现总体结果无明显变化，说明Meta分析结果稳定性尚佳。

2.5 发表偏倚

采用漏斗图对纳入文献数量≥10个的危险因素进行发表偏倚检验。本研究中对包含“年龄”“女性”“高血压史”“糖尿病史”“吸烟史”这5个指标的纳入文献做漏斗图，其结果显示存在部分不对称，提示可能存在发表偏倚。

3 讨论

本研究纳入系统评价的13篇文献中研究对象的纳入和排除标准明确规范，桡动脉狭窄及闭塞判断方法统一使用多普勒血管超声，其准确性高，统计学方法使用正确。纳入研究NOS评分均≥6分，整体质量较好，回忆偏倚和选择偏倚风险较小，敏感性分析亦显示本研究结果比较稳定。因此Meta分析结果可信度较好。

3.1 女性、桡动脉痉挛可增加术后RAO的发生

本研究中女性和桡动脉痉挛因素可独立预测桡动脉闭塞的发生风险，年龄、吸烟和BMI是否为RAO的危险因素尚未明确。研究[3]表明，TRI术后发生桡动脉闭塞的女性患者比例更高，与本研究结果相似。女性患者由于局部解剖情况、神经分布和调节情况均异于男性且绝经后随着年龄增长其雌激素水平减退对血管的保护作用降低，凝血功能亢进、纤溶系统功能下降，术后发生桡动脉内膜受损、血栓形成及闭塞几率大。另有研究[22]显示，女性患者因桡动脉管径细、易痉挛、对疼痛刺激更敏感，使得桡动脉穿刺成功率不仅低于男性且发生RAO的机会也明显高于男性人群。动脉内脂质沉积、粥样硬化、钙化形成进程与增龄密切相关[23]。随着年龄上升，动脉粥样硬化趋向于钙化，桡动脉损伤后引起的血管闭塞风险也随之增加。Feldman等[24]研究表明≥75岁老年人为RAO发生的高危因素。虽然本研究未证明年龄增加RAO发生率，但介入操作时仍需要给予高龄人群较多关注。本研究结果显示，术中伴有桡动脉痉挛患者术后发生RAO风险显著增高。可能与桡动脉相较其他血管细、α肾上腺素能受体分布密度更高和导管置入使桡动脉处于过度牵伸状态有关。可增加手术操作难度，鞘管上行时桡动脉痉挛、血管收缩促使桡动脉内膜损伤，血小板和巨噬细胞内皮功能丧失及细胞因子释放进一步刺激了血管平滑肌细胞向内膜的迁移和增殖，促成新内膜层形成和再狭窄，进而使RAO趋势上升[25]。

3.2 既往TRI史是术后RAO的独立危险因素

本研究结果显示，高血压史、高血脂史、糖尿病史等危险因素与术后RAO的发生未呈现相关关系，既往TRI史与术后RAO发生存在相关性。可能原因与多次进行桡动脉穿刺介入治疗，鞘管和导管的前送后撤损伤血管内壁，以致内皮功能障碍引起局部血管收缩因子释放，桡动脉内、中膜增生和桡动脉内径减少，血流降低和血栓形成相关。已有研究[26]显示，在TRI后应用血管超声检查发现桡动脉结构发生明显变化即桡动脉中内膜增厚、直径缩小。Yonetsu等[27]研究也指出在接受TRI治疗患者的血管中、内膜面积和厚度比值及管腔狭窄率中，反复TRI者相对高于首次TRI患者。表明多次桡动脉置管后，动脉内皮细胞受损，血小板黏附，微血栓形成，进一步说明既往TRI史是参与导致RAO过程中的危险因素。冠心病患者合并糖尿病发生率较高，高血糖状态更易引起外周动脉内皮功能减退，加速粥样斑块进程[28]，故而糖尿病患者桡动脉动脉粥样硬化较冠状动脉粥样硬化发生时间较早，出现RAO的风险更高。尽管本研究结果未显示糖尿病史为RAO的危险因素，但术后仍需加强血糖监测管理，及早预防RAO的发生。

3.3 导致术后RAO的TRI相关因素较多

本研究中，Meta分析结果显示压迫止血时长与桡动脉闭塞发生风险呈相关关系。研究[6]表明压迫越紧、时间越长，RAO的发生概率越大。Sanmartin观察275例桡动脉穿刺患者，发现术后约62%的患者入口处压迫止血时血流中断[29]。可能原因为穿刺点压迫止血时，血流停滞，压迫前段血流消失，缺血时间延长，内皮修复、增生反应加重，致栓和致炎水平增高共同促进RAO的发生。既往文献[5,28]报道术中肝素用量大小对术后桡动脉闭塞有不同影响，而桡动脉置管后通过鞘管直接动脉注入肝素或静脉使用肝素这两种方式对RAO无影响。由于桡动脉闭塞的重要环节与血管内皮完整性破坏继发局部血栓有关，而足够强度的肝素用量能够防止血液高凝，降低微血栓。本研究中的肝素用量虽未体现出统计学意义，但足量抗凝治疗仍发挥降低RAO的重要作用，故足量肝素用量大小的具体数值仍需进行大规模多中心的前瞻性研究分析验证。手术时间延长增加RAO发生概率与血管鞘置入桡动脉后，桡动脉正向血流减少或阻断，强化促血栓作用有关。研究[30]指出，手术操作时间越长，血管缺血性损伤程度越重，血管活性物质失衡比例越高。本Meta分析显示手术时间的统计学差异有意义，说明手术时长的增加会促进RAO的发生。

4 局限性

本研究仅检索了中英文文献，且未对灰色文献、硕士论文等进一步检索分析，故Meta分析结果可能存在不全面性和发表偏倚。Meta分析中肝素用量和压迫止血时长均存在高异质性，但通过亚组分析和敏感性分析后异质性降低且经过亚组和敏感性分析得出的结论与原结果一致。

5 结论

本Meta分析结果发现，女性、桡动脉痉挛、既往TRI史、手术时间和压迫止血时长是RAO的独立预测因素，而年龄、糖尿病史和肝素用量对RAO发生的影响证据不够充分，仍需要开展大样本、多中心的前瞻性研究进行循证医学的验证。因此对于存在高风险闭塞的患者，临床医务人员应提高术前RAO发生风险的判断同时加强对发生RAO人群的识别和管理，及时采取康复运动和功能锻炼，最终避免或降低永久性闭塞的发生。