Y染色体性别决定区相关高迁移率组盒蛋白1联合电压门控钙通道抗体阳性的副肿瘤综合征1例报告并文献复习

于莹，陈志聪，路名芝，张娜，蔡萍萍，王君梅，张慜

副肿瘤综合征(PNS)是肿瘤细胞通过远隔效应攻击神经系统而引起的一系列综合征。Y染色体性别决定区相关高迁移率组盒蛋白1(SOX1)是抗胶质细胞核抗体阳性血清识别的抗原，常见于伴有和不伴PNS的小细胞肺癌(SCLC)。电压门控钙通道(VGCC)抗体是抗突触前膜电压依赖性的钙通道抗体，常见于Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)。日本学者[1]曾报道1例LEMS合并副肿瘤小脑变性(PCD)的患者，VGCC抗体效价存在不同程度的升高，但未检测抗SOX1抗体。本院收治1例同时表现为LEMS、PCD及副肿瘤性周围神经病的抗SOX1抗体、VGCC抗体双阳性的PNS患者，国内外文献尚未见类似报道，现报告如下。

1 临床资料

患者，男性，58岁，主因“双下肢无力17 d，加重伴言语含糊8 d”于2019年11月18日入院。患者腹泻3 d后，于2019年11月1日渐出现双下肢无力，表现为行走不稳，但可勉强行走，易疲劳，无晨轻暮重现象，伴左手持物抖动。就诊于当地医院，予以“氯吡格雷、阿托伐他汀”等治疗，上述症状逐渐加重。至11月10日患者渐出现言语含糊、吐字不清，偶有饮水呛咳，自觉下肢无力加重，运动耐量进一步下降，步行约100 m后出现双下肢酸软无力，行走需他人搀扶，双手持物抖动较前明显加重，左手为著；伴头晕及双上肢麻木感。11月18日到我院就诊。发病以来体重下降5 kg；既往吸烟史30余年(平均20支/d)，长期间断咳嗽、咳痰，2年来偶有痰中带血丝。入院查体：神志清楚，构音障碍，吟诗样语言，右侧鼻唇沟变浅，余颅神经查体未见明显异常；左下肢肌力Ⅳ+级，余肢体肌力Ⅴ级，四肢肌张力正常。双侧深浅感觉正常，双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验差，尤以左侧为著。Romberg征阳性。双侧肱二、三头肌反射、桡骨膜反射、膝腱反射及跟腱反射均未引出，左侧Babinski征阳性。颈软，无抵抗。共济失调等级量表(SARA)(左侧肢体)评分18分(表1)。入院后完善腰穿CSF检查：压力110 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，白细胞数16.8×106/L(正常值：0～8.0×106/L)，以单核细胞为主；CSF微量总蛋白357.7 mg/L(正常值：150.0～450 mg/L)；CSF副肿瘤抗体全套(抗神经元抗体免疫印迹法)：抗SOX1(±)。血清副肿瘤抗体全套(抗神经元抗体免疫印迹法)：抗SOX1(+)，Hu、Yo、Ri、Ma2/Ta、CV2/CRMP5、Amphi-physin(-)。血清VGCC抗体158.491 pmol/L(正常值≤30 pmol/L)。肿瘤标志物：癌胚抗原6.884 ng/ml(正常值：0～5.00 ng/ml)，细胞角蛋白CK19片段(CK-19)6.37 ng/ml(正常值≤3.3 ng/ml)。神经节苷脂抗体、血常规、生化、风湿及类风湿全套、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体、叶酸、维生素B12、甲状腺功能六项、痰结核杆菌DNA、痰结核菌涂片均正常。头颅MRI平扫+增强：脑内未见明显异常信号。胸部CT平扫：左肺门增大伴纵隔淋巴结肿大，双肺陈旧性结核伴右上肺支气管轻度扩张。胸部增强CT示左肺门恶性肿瘤伴纵膈淋巴结转移可能性大。双肺陈旧性结核伴右上肺支气管轻度扩张。PET-CT：右侧声带增厚伴糖代谢增高；纵膈及左肺门多发肿大高代谢淋巴结(图1)。电子喉镜示双侧声带稍充血，喉腔杓区轻度水肿充血，反流性咽喉炎可能。运动神经传导速度(MNCV)：双侧正中神经、尺神经、桡神经、肌皮神经、腋神经、腓总神经波幅均降低；双侧胫神经未见异常。感觉神经传导速度(SNCV)：右侧腓浅神经、左侧腓肠神经传导速度减慢。双侧胫神经H反射潜伏期延长。双侧正中神经、尺神经、胫神经F波未见异常。EMG示左侧三角肌、右侧肱二头肌、双侧腓肠肌、胫前肌未见明显异常。重复频率电刺激：双侧腋神经、副神经可见低频刺激波幅递减。刺激双侧尺神经，低频刺激波幅递减，高频刺激(大力收缩)可见波幅递增(158%)。新斯的明试验(-)。纵膈肿物穿刺病理检查提示SCLC(图2)。诊断：(1)PNS(LEMS叠加PCD及副肿瘤性周围神经病)；(2)左肺中央型肺癌(cT2aN2M0小细胞癌ⅢA期)。患者入院第3 d开始接受地塞米松15 mg静脉滴注，1周后改为醋酸泼尼松龙片50 mg口服渐减量；入院第5 d联用丙种球蛋白(IVIG)(0.4 g/kg)，疗程5 d。治疗30 d后，患者在接受化疗前评估走路无需搀扶，步行1 km左右后出现疲劳感，左侧肢体SARA评分8分(表1)，神经系统症状明显改善。患者入院第31 d接受依托泊苷、顺铂化疗，化疗结束后无不适主诉，后规律4周期化疗。半年后随诊，患者神经系统症状同出院时，未见明显进展，后患者未再规律随诊及化疗；发病1年后随诊已发生脑转移，现姑息治疗中。

表1 患者入院及治疗后左侧肢体SARA评分(分)入院时治疗30 d后步态61站姿32坐姿10构音不良31手指追踪试验21指鼻试验31快速轮替试验31跟-膝-胫试验21总分238

图1 PET-CT检查 纵膈区及左肺门见数枚肿大淋巴结，其糖代谢明显增高(SUVmax11.1，SUVav10.6)，延迟1 h显像呈轻度增高(SUVmax2.3，SUVav10.6)

图2 纵膈肿物穿刺病理检查 肿瘤组织形态学为小细胞肿瘤，核形不规则，胞质少量，呈小片状及镶嵌状结构(HE染色)(A)；免疫组化显示肿瘤细胞弥漫核表达CD56(B)，肿瘤细胞高表达，高增殖Ki-67(C)，肿瘤细胞弥漫核表达TTF-1(D)

2 讨 论

本例患者腹泻后出现双下肢近端无力，疲劳可致症状加重，后渐出现言语含糊、饮水呛咳、行走不稳、双上肢麻木等症状。查体示构音障碍、吟诗样语言、左下肢肌力Ⅳ+级，四肢腱反射未引出，左侧Babinski征(+)，双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验差，Romberg征(+)。定位在神经肌肉接头、周围神经、小脑多个系统，周围神经和共济系统的损害最为突出。本例急性起病逐渐进展，有腹泻诱因，定性考虑免疫性、代谢性、中毒性，其中需要考虑Guillain-Barré综合征的特殊类型，故首先完善神经电生理、重复频率电刺激等检查。神经传导速度提示广泛的周围神经髓鞘和轴索损害，但根性损害不突出，另外重频低频递减，高频递增提示LEMS也不支持最初的假设。随着实验室检查回报，排除代谢性、中毒性因素，吸烟史和肿瘤标志物CK-19增高透露出肿瘤的线索。CK-19是SCLC、肝癌相关的肿瘤标志物，而副肿瘤形式的LEMS(P-LEMS)绝大多数伴SCLC，约85%～90%的LEMS患者可检出VGCC抗体，因此腰穿送检了CSF和血清副肿瘤抗体谱以及血清VGCC抗体，同时行胸部CT增强以及进一步的PET-CT检查。最终，CSF副肿瘤抗体谱中SOX1及血VGCC抗体阳性进一步支持PNS的诊断，PET-CT提示纵膈及左肺门多发肿大高代谢淋巴结，通过穿刺活检获取病理明确诊断。

LEMS是一种罕见的神经肌肉接头疾病，临床上以近端肌无力、腱反射减弱和自主神经功能障碍为主要表现，有P-LEMS及自身免疫形式(A-LEMS)。P-LEMS与恶性肿瘤有关，50%～60%的患者合并SCLC，发病年龄在50岁以上；A-LEMS通常与其他免疫异常疾病有关[2]。约90%的LEMS患者可检出VGCC抗体，这些抗体直接与疾病的病理生理有关，可在神经末梢引起乙酰胆碱减少，导致肌肉无力。LEMS的诊断标准为：(1)临床表现：近端肌无力，自主神经功能障碍，腱反射减低。(2)VGCC抗体阳性。(3)重复神经电刺激异常：复合肌肉动作电位(CMAP)波幅降低；低频刺激(1～5 Hz)CMAP波幅下降>10%；大力自主收缩或高频刺激后CMAP波幅增高>100%[3]。2011年Titulaer等[4]提出LEMS肿瘤相关预测评分(DELTA-P)判断LEMS合并肿瘤的可能性。该评分将存在以下临床情况各记1分：球部症状(构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳、颈肌无力等)、勃起功能障碍(男性患者)、体重下降≥5%、吸烟史、发病年龄≥50岁、Karnofsky功能状态评分0～60分(需要他人帮助生活才能自理)。DELTA-P评分的总分为6分，评分0～1分时存在SCLC的概率为0～2.6%，基本可排除P-LEMS，而评分3～6分时存在SCLC的概率为83.9%～100%。本例患者双下肢近端无力，疲劳可致症状加重，查体四肢腱反射未引出，重复频率电刺激提示低频递减，高频刺激递增，血清VGCC抗体阳性，支持LEMS诊断。DELTA-P评分5分，SCLC的概率高，PET-CT指引下的纵隔肿物穿刺、病理检测提示SCLC。

PCD是PNS的常见亚型之一，起病多早于肿瘤，最多见于SCLC，其次是卵巢癌、乳腺癌及霍奇金淋巴瘤。2005年Graus等[5]在SCLC相关的PCD患者血清中首次发现了一种能特异性结合小脑浦肯野细胞层Bergmann星形胶质细胞核的细胞内自身抗体，即AGNA，随后发现SOX1为其相应的抗原。目前已报道的SOX1抗体相关PNS包括LEMS、PCD、边缘叶脑炎、感觉性神经病及感觉运动性神经病。2013年Sabater等[6]对PCD和SCLC是否具有特定抗体库进行研究，分析了39例PCD合并SCLC的患者发现，72%至少检出一种抗体，其中抗SOX1抗体检出率为49%、VGCC为44%、HU为31%、ZIC4为13%，提示SOX1抗体是PCD潜在SCLC的良好预测指标。抗SOX1抗体阳性在VGCC抗体阳性患者中占76%，在VGCC抗体阴性患者中为27%，提示这些患者的SOX1抗体和VGCC抗体紧密相关。Titulaer等[7]提出，SOX1抗体对区分SCLC-LEMS和非肿瘤LEMS具有诊断价值，但该抗体阳性与SCLC患者的生存率无关。近期一项针对PNS中SOX1抗体的系统评价[8]显示，LEMS是抗SOX1抗体最常见的临床综合征，其次是PCD，并且多达47.1%的患者有多个胞内抗体和细胞表面自身抗体共存，其中细胞表面抗体VGCC和胞内抗体抗Hu是最多见的。SCLC仍是抗SOX1抗体阳性患者最常见的肿瘤(85.2%)。作为神经内分泌肿瘤，SCLC肿瘤细胞含有神经系统中存在的多种神经元抗原，这和其产生多种自身抗体簇导致PNS有关。

在2004年Graus等[9]提出的PNS诊断标准中，PCD为经典的临床综合征：在不到12周内出现的严重小脑综合征，包括小脑性共济失调、眩晕、构音障碍、眼球震颤，Rankin评分至少3分(症状显著干扰生活或阻止完全独立)，MRI不显示小脑萎缩(除外年龄因素导致的)。目前的共识是多数PCD患者MRI上没有异常的小脑信号。然而有病例报告[10-11]显示，通过18F-脱氧葡萄糖PET(18F-FDG PET)可以在PCD的早期阶段发现小脑高代谢，随着时间流逝，MRI显示小脑萎缩，而18F-FDG PET显示代谢下降。本例患者存在小脑性共济失调，腰穿CSF检查未见炎症证据，SOX1抗体和VGCC抗体双阳性，MRI未见小脑异常信号，符合PCD诊断。虽然PET-CT无明显小脑葡萄糖高代谢表现，但考虑与患者起病时间短、及时接受IVIG及糖皮质激素治疗有关。

副肿瘤性周围神经病多发生于抗Hu抗体阳性的SCLC患者，以双下肢疼痛、麻木等症状起病，不对称分布，进行性发展，逐渐累及上肢，电生理检查多为感觉神经传导异常，表现为波幅下降或缺失[12]。本例患者双上肢麻木，远端为著，查体示腱反射消失，神经传导速度检查提示周围神经损害，对称性感觉受累，根性损害不突出，而LEMS及PCD均无法解释肢体麻木及神经传导速度的减慢，故考虑患者叠加副肿瘤性周围神经病。

PNS的治疗包括肿瘤本身治疗、免疫调节治疗及支持对症治疗。免疫调节治疗包括肾上腺皮质激素、静脉注射IVIG、血浆置换及免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、环磷酰胺)的应用。目前认为，抗神经元细胞表面蛋白或突触蛋白抗体(VGCC、NMDA抗体)相关疾病的免疫调节治疗效果较抗胞内抗原抗体(SOX1、Hu、Yo、Amphiphysin)要好，前者被认为是抗体介导(B细胞介导)，而后者被认为是细胞毒性T细胞介导。没有证据表明免疫调节治疗会刺激肿瘤的生长，当然肿瘤的早期治疗对于取得良好的结果至关重要[13]。IVIG治疗PNS的机制尚不完全清楚，但可能包括以下内容：(1)与宿主效应细胞(例如中性粒细胞、自然杀伤细胞)上的Fc受体相互作用，从而分散这些细胞的注意力，减少攻击被副肿瘤抗体标记的自身细胞；(2)中和PNS自身抗体；(3)增加维持自身免疫耐受性的调节性T细胞的数量和作用[14]。虽然SOX1抗体阳性的PCD对于免疫调节治疗通常无效，但合并VGCC阳性的LEMS患者仍应给予IVIG治疗观察疗效，并通过后续化疗治疗原发肿瘤。

综上所述，以往认为PNS多表现为某种综合征或每种PNS都会有特定的标志性自身抗体，而实际上，绝大多数PNS可表现为多水平、多病灶的神经系统损害，同一患者也可能同时存在多种副肿瘤性自身抗体。同时表现为LEMS、PCD、副肿瘤性周围神经病的抗SOX1、VGCC双抗体阳性的PNS合并SCLC的病例在国内外尚未见报道。该例患者从出现神经系统症状至就诊17 d，病程短，感染诱发，既往无呼吸系统肿瘤病史，对于早期明确诊断及查找出原发肿瘤存在很大难度，重点需鉴别Guillain-Barré综合征、重症肌无力等，血清及CSF副肿瘤抗体谱的检测阳性为本病例的诊断提供了重要帮助，最终PET-CT及肺组织病理活检确诊SCLC。患者入院后及时接受免疫调节治疗、肿瘤化疗，神经系统症状得到明显改善，提示PNS的早期诊断及有针对性的治疗可明显提高患者生活质量，延长生存时间，为患者带来获益。