肾功能与急性缺血性卒中早期神经功能恶化和短期功能预后的关联研究

张尧，蓝文雅，李顺，姜海波，邱峰，杜明洋，曹辉

早期神经功能恶化(END)是急性缺血性脑卒中患者预后不良的主要因素之一[1]，发生率可高达40%[2]。既往研究[3-6]提示，卒中严重程度、年龄、高血压、糖尿病和睡眠呼吸暂停等均与END相关，然而不能完全解释END，其具体机制仍不清楚。考虑到END对脑卒中预后的不良影响，进一步探索END早期预测的临床指标至关重要。慢性肾脏疾病(CKD)在人群中很常见，占总人口的11%～13%[7]。肾功能不全与较高的心脑血管疾病风险[8-10]、再发性卒中事件[11]、卒中后死亡率以及亚临床血管性疾病相关，并且影响取栓患者的功能预后[12]。脑和肾脏均属于低阻抗终末器官，二者的微脉管系统有着相似的结构和血流动力学特征[13]。另外，肾功能不全会引起机体内环境稳态的改变，可能影响缺血性卒中的发生、发展[14]。END确切机制不明，侧支循环和血流动力学因素都可能导致END[15]。目前，肾功能与END的相关性仍存在争议[16-19]。本文的研究目的在于用前瞻性队列研究探索肾功能与END和卒中患者短期功能预后之间的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 连续收集2017年9月至2019年9月就诊于南京医科大学附属脑科医院脑血管病救治中心的急性缺血性脑卒中患者403例。缺血性脑卒中定义为持续≥24 h的突发局灶性神经功能缺损，并且通过影像学(头颅CT或MRI)检查证实存在与临床症状相关的脑梗死病灶。纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)汉族人群；(3)起病24 h内入院。排除标准：(1)单纯的TIA；(2)合并颅内占位、感染、出血和脑外伤；(3)存在严重的肝功能不全、心脏并发症和终末期肾病等；(4)接受静脉溶栓和急诊血管内治疗；(5)住院时间不满3 d。研究得到南京医科大学附属脑科医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集 基线资料主要包括人口统计学特征(年龄、性别)、脑血管病危险因素[体重指数(BMI)、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史和既往卒中或TIA史]和实验室检查(空腹血糖、血肌酐)等。吸烟被定义为当前吸烟或戒烟未满1年[20]。卒中分型由经验丰富的神经科医生根据TOAST分型标准进行诊断[21]。于患者入院次日清晨抽取空腹血样进行实验室常规检查。所有患者均根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》给予抗血小板聚集、调脂、稳定血压和控制血糖等治疗[22]。

1.2.2 肾功能分期 于入院次日清晨检测患者的空腹血肌酐水平。采用亚洲人口CKD流行病学合作研究公式(CKD-EPI)[23]计算患者的肾小球滤过率(eGFR)，并且分为三类：eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)、eGFR 60～89 ml/(min·1.73 m2)、eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)。CKD定义为eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)。

1.2.3 神经功能缺损评分 神经功能缺损情况由经验丰富的神经科医生于患者入院时采用NIHSS进行评估，并由同一位评分者于入院后3 d内的上午和下午进行2次复评。早期神经功能恶化(END)定义为入院72 h内任意时刻复评NIHSS评分较入院时增加≥2分[24]。该定义受主观影响较小，且已有研究[25]证实NIHSS评分增加≥2分患者的死亡和残疾风险增加。根据有无END将患者分为END组与无END组。

1.2.4 随访方法 在本次卒中3个月后，通过电话或门诊随访，使用mRS评估患者的神经功能预后的状况。其中，神经功能预后良好定义为mRS评分0～2分，神经功能预后不良定义为mRS评分3～6分。

2 结 果

2.1 END组和无END组一般临床资料的比较 见表1。与无END组相比，END组男性比率显著降低(P=0.001)，入院NHISS评分(P<0.001)及糖尿病(P=0.005)和既往卒中或TIA史比率(P<0.001)显著升高。两组间基线eGFR水平(P=0.008)、eGFR水平分类(P=0.009)和CKD比率(P=0.008)差异有统计学意义。

表1 END组与无END组基线资料的比较[x±s,例(%),M(Q25～Q75)]组别例数年龄(岁)男性BMI(kg/m2)高血压糖尿病高脂血症END组8962.5±11.453 (59.6)24.6±3.568 (76.4)37 (41.6)31 (34.8)无END组31460.2±11.6242 (77.1)24.6±3.2214 (68.2)82 (26.1)96 (30.6)统计值-1.64710.8500.3802.2477.9630.583P值0.1000.0010.9690.1340.0050.445组别例数心房颤动吸烟史TOAST分型大动脉粥样硬化腔隙性梗死心源性栓塞其他END组898 (9.0)30 (33.7)70 (78.7)5 (5.6)7 (7.9)7 (7.9)无END组31415 (4.8)113 (36.0)224 (71.3)32 (10.2)21 (6.7)37 (11.8)统计值2.2860.157 3.202P值0.2290.1310.362组别例数既往卒中或TIA史收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)入院NHISS评分(分)空腹血糖(mmol/L)使用抗血小板聚集药物END组8927 (30.3)147.8±17.682.4±11.46.0 (3.0～10.0)6.7±2.788 (98.9)无END组31440 (12.7)143.5±18.481.5±11.63.0 (1.0～6.0)6.1±2.5308 (98.1)统计值15.493-1.961-0.7015.424-1.9070.252P值<0.0010.0510.484<0.0010.0570.616组别例数基线eGFR[ml/(min·1.73 m2)]eGFR[ml/(min·1.73 m2)]≥90 60～89 <60 CKD有无END组8990.8 (77.4～102.6)46 (51.7)30 (33.7)13 (14.6)13 (14.6)76 (85.4)无END组31498.3 (85.9～106.3)207 (65.9)88 (28.0)19 (6.1)19 (6.1)295 (93.9)统计值-2.6679.3976.944P值0.0080.0090.008 注:1 mmHg=0.133 kPa

2.2 肾功能与END的相关性分析 肾功能与END的相关性分析 见表2。单因素Logistic回归分析显示，与eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)患者相比，eGFR 60～89 ml/(min·1.73 m2)患者的END风险差异无统计学意义(OR=1.53，95%CI：0.91～2.59，P=0.109)，eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)患者有较高的END风险(OR=3.08，95%CI：1.42～6.68，P=0.004)。将单因素分析中P<0.1的变量纳入多因素Logistic回归分析后该结果仍有统计学意义(OR=3.58，95%CI：1.55～8.31，P=0.003)。多因素Logistic回归分析结果显示，与无CKD患者相比，有CKD患者的END风险较高(OR=3.05，95%CI：1.35～6.88，P=0.007)。

表2 肾功能与END的相关性分析未校正OR(95%CI)未校正P值校正OR(95%CI)*校正P值*匹配后OR(95%CI)*匹配后P值*eGFR[ml/(min·1.73 m2)] ≥90 1.01.01.0 60～89 1.53 (0.91～2.59)0.1091.61 (0.91～2.84)0.1031.65 (0.82～3.34)0.163 <60 3.08 (1.42～6.68)0.0043.58 (1.55～8.31)0.003 3.62 (1.18～11.13)0.025CKD 无1.01.01.0 有2.18 (1.00～4.72)0.0493.05 (1.35～6.88)0.0073.04 (1.02～9.10)0.046 注:*校正年龄、糖尿病、入院NHISS评分和空腹血糖

采用1∶1最邻近匹配，卡钳值设置为0.15，匹配后样本中有END的患者为84例，无END的患者为84例，匹配后两组之间所有协变量未见明显差异。

校正了性别、糖尿病、既往卒中或TIA史、收缩压、入院NHISS评分和空腹血糖后，多因素回归分析结果显示，eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)患者与eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)患者相比有较高的END风险(OR=3.62，95%CI：1.18～11.13，P=0.025)，eGFR 60～89 ml/(min·1.73 m2)患者与eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)患者END风险差异无统计学意义(P>0.05)。与无CKD组患者相比，CKD患者END风险显著升高(OR=3.04，95%CI：1.02～9.10，P=0.046)。

2.3 不同预后患者一般资料的比较 见表3。共388例患者完成3个月随访，其中预后不良72例(18.6%)，预后良好316例(81.4%)。单因素分析结果显示，预后不良组年龄(P=0.032)、空腹血糖水平(P=0.027)、糖尿病比率(P=0.018)、入院NHISS评分(P<0.001)显著高于预后良好组。此外，基线eGFR基线水平(P=0.005)和eGFR水平分类(P=0.016)在预后良好及预后不良患者中差异有统计学意义。

表3 预后良好与预后不良患者患者基线资料的比较[x±s,例(%),M(Q25～Q75)]组别例数年龄(岁)男性BMI(kg/m2)高血压糖尿病高脂血症预后良好组31660.2±11.3232 (73.4)24.6±3.1215 (68.0)87 (27.5)95 (30.1)预后不良组7263.4±11.050 (69.4)25.0±3.956 (77.8)30 (41.7)25 (34.7)统计值-2.1510.466-0.6652.6415.5630.596P值0.0320.4950.5080.1040.0180.440组别例数心房颤动吸烟史TOAST分型大动脉粥样硬化腔隙性梗死心源性栓塞其他预后良好组31616 (5.1)106 (33.5)226 (71.5)32 (10.1)21 (6.6)37 (11.7)预后不良组727 (9.7)30 (41.7)56 (77.8)5 (6.9)7 (9.7)4 (5.6)统计值2.2821.699 3.809P值0.1310.1920.283组别例数既往卒中或TIA史收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)入院NHISS评分(分)空腹血糖(mmol/L)使用抗血小板聚集药物预后良好组31647 (14.9)143.9±18.781.5±11.13.0 (1.0～5.0)6.1±2.4310 (98.1)预后不良组7216 (22.2)145.5±15.782.7±12.710.0 (7.0～13.0)7.0±3.372 (100.0)统计值2.328-0.754-0.82310.731-2.2561.389P值0.1270.4520.411<0.0010.0270.239组别例数基线eGFR[ml/(min·1.73 m2)]eGFR[ml/(min·1.73 m2)]≥90 60～89 <60 CKD有无预后良好组31698.3 (85.3～106.3)210 (66.5)84 (26.6)22 (7.0)22 (7.0)294 (93.0)预后不良组7289.7 (79.3～100.7)35 (48.6)28 (38.9)9 (12.5)9 (12.5)63 (87.5)统计值-2.7928.2852.446P值0.0050.0160.118

2.4 肾功能与早期功能预后的相关性分析 见表4。校正了年龄、糖尿病、入院NHISS评分和空腹血糖后，多因素回归分析结果显示，与eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)患者相比，eGFR 60～89 ml/(min·1.73 m2)患者(OR=2.37，95%CI：1.07～5.22，P=0.033)和eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)患者均有较高的不良预后的风险(OR=3.69，95%CI：1.23～11.07，P=0.020)。而CKD患者与无CKD患者相比，两组间不良预后风险的差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 肾功能与早期神经功能预后的相关性分析未校正OR(95%CI)未校正P值校正OR(95%CI)*校正P值*匹配后OR(95%CI)*匹配后P值*eGFR[ml/(min·1.73 m2)] ≥901.01.01.0 60～892.00 (1.15～3.49)0.0152.37 (1.07～5.22)0.0334.39 (1.45～13.28)0.009 <602.45 (1.04～5.77)0.0393.69 (1.23～11.07)0.0204.80 (1.02～22.61)0.047CKD 无1.01.01.0 有1.91 (0.84～4.34)0.1232.44 (0.88～6.77)0.0872.85 (0.65～12.58)0.166 注:*校正年龄、糖尿病、入院NHISS评分和空腹血糖

采用最邻近匹配后两组各有45例患者，多因素回归分析结果显示，eGFR 60～89 ml/(min·1.73 m2)患者的短期不良功能预后的风险与eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)患者相比较高(OR=4.39，95%CI：1.45～13.28，P=0.009)。同样的，eGFR < 60 ml/(min·1.73 m2)患者与eGFR≥90 ml/(min·1.73 m2)患者相比风险也显著增高(OR=4.80，95%CI：1.02～22.61，P=0.047)。然而，CKD患者与无CKD患者相比，未发现短期预后不良风险显著增加。

3 讨 论

本研究探讨急性缺血性脑卒中患者eGFR水平与END和短期神经功能预后之间的相关性。结果显示，较低的基线eGFR与急性缺血性卒中患者的END和3个月的神经功能恢复不良独立相关。

既往研究[6,26-27]报道，END的发病率为5%～43%。本研究中，在最初的72 h内，有22.1%的急性缺血性脑卒中患者发生END。不同研究之间的END发病率差异很大，可能是纳入研究的患者、END诊断标准和观察时间窗的差异导致的。在不同的研究中，END的观察时间有很大差别，从24 h到出院不等[2,18,28]。此外，根据不同的卒中严重程度评分，神经功能恶化的定义也不同[3,29]。

本研究结果显示，END患者有较高的糖尿病比率，与前期研究[30]结果一致。虽然END患者空腹血糖水平显著高于无END患者，然而两组间差异无统计学意义。此结果与既往研究[5]结果类似，当糖尿病与空腹血糖两个变量同时考虑时，调整糖尿病因素后，血糖并不能预测END。此外，END患者还有较高的卒中严重程度和收缩压，均已被证实是END的独立危险因素[3-4]。

血流动力学因素、血栓进展、复发性卒中、出血转化及炎性反应等被认为是END可能的机制[31-32]。脑和肾脏均属于低阻抗终末器官，二者的微脉管系统存在相似的血流动力学特征[13,33]，这种相似性可能是肾功能不全与END之间存在相关性的一个重要因素。慢性肾功能不全的患者存在微循环障碍，同时存在大脑穿支动脉血管舒张受损，从而有较高的END风险。既往有研究[19]证实，较低的基线eGFR可预测急性缺血性脑卒中住院期间的END(END定义为入院和出院之间NIHSS评分增加≥4分)，与本研究结果一致。然而，也有研究[17]结果显示，急性缺血性脑卒中患者入院时高蛋白尿水平与END显著相关，而eGFR与END不存在显著相关性。此研究END的观察时间为入院7 d内，定义为NIHSS评分增加≥2分。Umemura等[34]也报道了蛋白尿，而不是低eGFR与急性小面积皮质下梗死后的END独立相关，而END定义为入院5 d内NIHSS评分增加≥2分。不同研究结果可能受到END定义和时间范围的影响，完善END定义对于得到相对一致的研究结果有较大的意义。

肾功能不全患者普遍处于高凝状态，并存在潜在的血流动力学紊乱。这主要是与血液成分改变(促凝物质激活和内源性抗凝物质的减少)和血小板活化与聚集的功能增强等有关[14]。其次，中晚期肾功能不全还易合并电解质紊乱、血管活性因子分泌失调、血管酶活性改变、肾性贫血、代谢毒物堆积等诸多内环境改变[35]。研究[36]表明，肾功能与脑微出血有关，这种病理改变可能增加卒中后脑出血的风险。这些均可能是导致卒中后患者出现不良短期功能预后的原因。

本研究也存在一定的局限性。首先，在评估患者肾功能时，本研究未将患者的蛋白尿水平同时纳入研究进行分析，且只在患者入院时检测过一次血肌酐，未能动态监测肾功能变化。其次，本研究基于医院的单中心观察性研究，因此不能证实肾功能与END和短期不良功能预后之间存在因果关系。尽管对混杂因素进行了调整，但不能排除残余混杂的可能性。最后，肾功能与END之间的相关性可能因END的原因不同而不同，本研究样本量不足以检验潜在原因之间的异质性。

综上所述，本研究发现，在急性缺血性脑卒中患者中，较低的eGFR水平与END和短期不良功能预后相关，提示eGFR水平可能是一个有用的生物标记物，用于预测END和短期不良功能预后的发生。本研究结果需要在包括更多人群的大样本、多中心临床研究中进行验证与推广。