MYORG基因突变致原发性家族性脑钙化1例

高靓，陈瑾，董慧芳，李小兵

作者单位：330006 南昌大学第一附属医院神经内科

原发性家族性脑钙化(PFBC)又称为特发性基底节区钙化(IBGC)、Fahr病，是一种罕见的神经遗传退行性疾病，以广泛的脑内多发对称性钙化为主要特征。目前已知的常染色体显性遗传型PFBC的致病基因有4种：SLC20A2、PDGFRB、PDGFB和XPR1。第一个常染色体隐性遗传型PFBC致病基因——MYORG基因由我国于2018年首次报道[1]，但目前对该型PFBC的临床及影像学特点尚缺乏足够的认识。现报道1例由MYORG基因突变导致的PFBC如下。

1 病例患者，女，28岁，江西抚州人，以“言语不清、口角歪斜4 d”于2020年1月8日入院。患者于入院前4 d坐公交车时突发言语不清、口角歪斜，伴左侧肢体轻度乏力，无明显头晕、头痛，无恶心、呕吐，无视物重影，无肢体不自主运动，无肢体抽搐。于当地医院就诊，查头颅CT示颅内多发高密度钙化灶，头颅MRI示右侧基底节区脑梗死(急性期)。予波立维、拜阿司匹林双联抗血小板聚集，甲钴胺营养神经治疗，症状未见好转，来我院就诊。门诊拟“脑梗死、基底节钙化”收住入院。既往体健，否认吸烟、饮酒及毒物接触史，育有2个孩子，父母近亲结婚，均体健。其父母及兄弟行头颅CT均未见异常。查体：血压140/82 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，构音障碍，言语含糊，左侧鼻唇沟变浅，伸舌左偏，口角右歪，咽反射存在，悬雍垂居中，左上肢远端肌力Ⅴ-级，余肢体肌力Ⅴ级，肌张力正常，双上肢腱反射活跃，双下肢跟腱反射亢进，踝阵挛阳性，左侧肢体痛觉减退，深感觉双侧对称存在，双侧指鼻试验阳性，跟-膝-胫试验欠稳准，左侧更重，闭目难立征阴性，直线行走不能，后拉试验阳性，双侧病理征阴性。NIHSS评分6分，洼田饮水试验1级，GCS 14分，mRS评分1分。辅助检查：大小便常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、血糖、乳酸脱氢酶、血脂、肿瘤标志物、抗核抗体、梅毒抗体、HIV抗体、乙肝抗体、丙肝抗体、血沉均未见明显异常。甲状腺功能、甲状旁腺激素、血钙、血磷、血铜蓝蛋白均正常范围，Hb 102 g/L。头颅MRI+磁敏感加权成像(SWI)(图1)：(1)右侧丘脑旁DWI高信号影，考虑急性脑梗死；(2)双侧基底节区、脑干见对称性T1高信号影，双侧小脑齿状核对称性低信号影；(3)SWI示双侧基底节区、中脑及小脑对称性低信号影。头颈部CTA：左侧大脑前动脉A1段未显示，拟为先天发育变异，颅内多发钙化灶(图2)。颈部血管彩超、心脏彩超、常规EEG及24 h动态EEG均未见异常。基因检测结果提示患者常染色体隐性遗传特发性基底节钙化7型相关基因MYORG存在一处纯合变异(NM_020702.3 exon2: c.830delC；p.P277Qfs*3)(图3)，其母此位点存在杂合变异。入院后继续给予波立维、拜阿司匹林双联抗血小板聚集，他汀类药物调脂稳定斑块及改善循环等治疗。出院时患者生活完全自理，NIHSS评分4分，洼田饮水试验1级，GCS评分14分，mRS评分1分。

图1 头颅MRI检查 右侧基底节区急性脑梗死 图2 头颅CT检查 双侧基底节、丘脑、中脑、脑桥、小脑对称性钙化

图3 基因检测 chr9:34372112存在c.830delC的纯合变异(反义链)

2 讨论本例因青年卒中就诊，双侧基底节、小脑、中脑、脑桥及皮质等广泛性、对称性、多发性脑钙化，主要表现为构音障碍、左侧中枢性面舌瘫及共济失调，父母近亲结婚，经基因检测确诊为MYORG基因突变致常染色体隐性遗传型PFBC。

自我国首次发现MYORG基因突变型PFBC后，该基因型相继在其他种族，如以色列[2]、意大利[3-4]、法国[5]、土耳其[6]和巴西[7]人群中得到确认。进一步研究[1]发现，MYORG基因敲除小鼠在9月龄时开始出现脑钙化。因此，MYORG基因被明确为首个常染色体隐性遗传型PFBC的致病基因。在常染色体显性遗传型PFBC中，脑桥和中脑钙化相对少见。Grangeon等[5]发现，在15例MYORG基因突变常染色体隐性遗传型PFBC中，12例存在脑干钙化，其中8例存在脑桥钙化。而常染色体显性遗传的PFBC患者中未见脑桥钙化者，因此认为脑桥钙化在MYORG基因突变致常染色体隐性遗传型PFBC中具有高度特异性。此外，与其他四种常染色体显性遗传型基因突变PFBC的患者相比，MYORG基因突变致常染色体隐性遗传型PFBC患者的脑内钙化灶更为广泛和严重[5,8]。本研究中，患者头颅CT示双侧基底节、小脑、中脑、脑桥及皮质等广泛性、对称性脑钙化，与上述研究结果类似。

PFBC临床表现多样，主要为帕金森样症状、构音障碍、肌张力障碍、共济失调、癫痫、头痛、痴呆、抑郁等。研究[4-5]发现，构音障碍是MYORG基因突变致常染色体隐性遗传型PFBC中最为常见的临床表现，而在其他4种常染色体显性遗传型基因突变PFBC中则低许多。这可能与MYORG基因突变型PFBC的后颅窝钙化倾向有关[9]。本研究中，患者的主诉之一就是明显的构音障碍。

查阅文献[10-12]发现，目前有3例病例报告PFBC合并脑梗死，其中1例为SLC20A2基因突变，另外2例未行基因检测；2例为一侧基底节区腔隙性脑梗死，1例为癫痫发作后双侧大脑多发性小梗死灶。本例右侧基底节区可见急性脑梗死灶，该部位同时存在明显钙化。MYORG基因位于染色体9p13.3，编码一个由714个氨基酸组成的蛋白质，该蛋白质是糖基水解酶家族31中的成员。研究[1]发现，MYORG蛋白主要表达于星形胶质细胞。星形胶质细胞参与组成神经血管单元(NVU)，提示NVU损伤可能是PFBC发病机制的根源，这也是脑梗死的病理改变之一。并且许多脑梗死患者存在动脉粥样硬化斑块和钙化，因此脑钙化是否协同影响脑梗死的进展还有待进一步的研究明确。

综上所述，与其他4种常染色体显性遗传型基因突变PFBC相比，MYORG基因突变致常染色体隐性遗传型PFBC患者的颅内钙化更为广泛和严重，更容易出现脑干如中脑、脑桥钙化，更常表现为构音障碍。目前，PFBC与脑梗死的关系以及MYORG基因的生理作用尚不明确，需要进一步研究探索。