隐球菌感染所致嗜酸性粒细胞增多性脑膜炎1例

侯岚，张倩，李楠，卜晖，王佩，李蒙蒙，卢丹丹

作者单位：071000保定市第一中心医院神经内科(侯岚，张倩，李楠，王佩，李蒙蒙，卢丹丹)；河北医科大学第二医院(卜晖)

隐球菌性脑膜炎是隐球菌入侵CNS导致的炎性疾病，死亡率高，部分患者预后不佳。本文报告1例隐球菌感染所致嗜酸性粒细胞增多性脑膜炎患者如下。

1 病例患者，女性，15岁，汉族，未婚，学生。因“头痛进行性加重8 d”于2020年3月16日入院。患者于入院前8 d无明显诱因出现头痛，双颞部明显，为搏动性疼痛，间断出现，伴恶心、呕吐，后头痛进行性加重，逐渐为持续性疼痛，影响日常活动及进食。病程中无视物模糊，无发热，无眼部胀痛，头痛后曾口服止痛药物(具体不详)，自觉症状无缓解。入院前1 d头痛明显，不能耐受，于我院急诊就诊。头颅CT及胸部CT未见明显异常，血常规示白细胞计数13.34×109/L、中性粒细胞比例82.80%、C反应蛋白正常范围，遂收入院。患者病前一个半月居家，无明确感染诱发因素。患者5岁时患“肺炎”，8岁时患“过敏性紫癜”，均已痊愈，无其他特殊病史。入院查体均未见明显异常。实验室检查：血沉42 mm/h，大小便常规、肝功能、肾功能、心肌酶谱、血脂、血糖、糖化血红蛋白、凝血四项、D-二聚体、甲状腺功能、肿瘤标记物、感染五项、抗核抗体谱、降钙素原未见异常。头颅MRI平扫未见异常。入院次日行腰椎穿刺CSF检查示压力420 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，无色透明，白细胞计数607×106/L，多核细胞42%，蛋白666.87 mg/L，糖5.70 mmol/L(同步血糖5.84 mmol/L)；CSF细胞学呈以嗜酸性粒细胞增多为主要表现的异常反应(嗜酸性粒细胞61%、淋巴细胞27%、单核细胞9%、嗜碱性粒细胞2%、激活性单核细胞1%)(图1A)，阿利新兰染色可见隐球菌特征性的“奔驰征”(图1B)。CSF二代测序可见新生隐球菌，序列数131。明确诊断为隐球菌性脑膜炎。给予脱水降颅压、抗真菌治疗后患者头痛好转。此后多次复查CSF，压力逐渐下降，嗜酸性粒细胞逐渐减少至消失，但仍偶见隐球菌。4个月后CSF压力正常，细胞学MGG染色正常，未见隐球菌。

图1 CSF细胞学检查 表现为嗜酸性粒细胞为主的异常细胞学反应(MGG染色，×1 000)(A)，并可见隐球菌(阿利新兰染色，×1 000)(B)

2 讨论隐球菌性脑膜炎是CNS真菌感染导致的，最常见的致病菌为新生隐球菌和哥特隐球菌。虽然隐球菌性脑膜炎可发生于免疫功能正常的人群，但免疫功能缺陷人群更易感，治疗棘手，部分患者预后欠佳。随着CSF墨汁染色、CSF阿利新兰染色、CSF隐球菌培养以及隐球菌荚膜抗原检测、第二代测序技术等检验方法的开展，CSF隐球菌的检出率逐渐提高，为早期诊断及早期治疗奠定了基础。

隐球菌性脑膜炎的常见临床表现为发热、头痛、恶心、呕吐、脑膜刺激征，部分患者出现神经系统局灶性定位体征。CSF外观大多无色透明，压力常增高，可高达300 mmH2O以上，CSF白细胞计数及蛋白含量增高，糖和氯化物降低，尤其是糖下降更明显。早期表现为以淋巴细胞反应为主的混杂细胞学反应，少数患者可表现为以嗜中性粒细胞反应为主的混杂细胞学反应，治疗后逐渐转变为以单核-吞噬细胞反应为主的细胞学反应[1]。就CSF特点来说，有时结核性脑膜炎与隐球菌脑膜炎鉴别困难，需病原学检查明确诊断。本例部分临床及细胞学特点与隐球菌脑膜炎典型表现有所不同，如病程中始终无发热、无神经系统定位体征、CSF细胞学表现为以嗜酸性粒细胞增高为特点的细胞学反应、CSF隐球菌特征性的“奔驰征”[2]、CSF糖水平未降低。

正常CSF中无嗜酸性粒细胞存在，嗜酸性粒细胞的出现往往提示CSF异常。如果CSF中嗜酸性粒细胞计数>10个/μl或总白细胞计数中嗜酸性粒细胞比率>10%，可称为嗜酸性粒细胞增多性脑膜炎(EM)[3]。EM的病因较多，大致可分为感染性和非感染性。感染性EM中，寄生虫感染最为常见，广东管圆线虫、棘球蚴和脑囊虫是最常见的寄生虫[4]；其他病原体如链球菌、柯萨奇病毒、立克次体、梅毒螺旋杆菌和结核杆菌导致的脑膜炎等也可表现为CSF嗜酸性粒细胞增多；球孢子菌病是最常见的致病真菌，而隐球菌相对少见。常见的非感染性因素包括肿瘤、药物、毒物、脑室内异物植入等，其中霍奇金淋巴瘤是肿瘤性EM最常见的病因[5]。不同病因导致的EM治疗及预后不同。

对于CSF嗜酸性粒细胞增多的患者，需考虑到隐球菌性脑膜炎可能。及早明确诊断、尽早治疗、改善预后，是临床工作的重点。