脑深部电刺激治疗药物难治性癫痫：5个不同刺激靶点的长期临床效果比较

徐欣，凌至培，余新光，张剑宁，许百男，崔志强，毛之奇，潘隆盛，宗睿，张利为，张旭，万明

癫痫是一种常见的神经科疾病。目前在世界范围内有5千万癫痫患者[1]。癫痫给患者及家属甚至社会带来较大的生活困扰[2]，如不安全感和羞耻感[3-4]，大脑发育及认知甚至精神的第二次伤害[5-8]等等；这其中有30%的癫痫患者属于药物难治性癫痫。目前癫痫外科治疗药物难治性癫痫常用的方式包括手术切除和神经调控治疗两种方法[9]。后者主要包括迷走神经电刺激(vagus nerve stimulation，VNS)和脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)[10]两种方式。DBS治疗癫痫在最近10年左右，被世界范围内的癫痫医生和患者所关注,最近10年有41篇专注研究DBS治疗药物难治性癫痫的文献报道[11]。最近发表的欧美国家的多中心100例患者、长达7年的丘脑前核电刺激研究结果显示， 术后两年：56%的患者发作减少50%，第5年69%的患者发作减少50%以上[12-13]。DBS治疗药物难治性癫痫的方法越来越被患者及神经科医生所接受。癫痫是一种复杂的疾病，具有很多不同的发作类型，国际抗癫痫联盟一直在不断更新癫痫的发作分类[14]。目前DBS治疗药物难治性癫痫根据癫痫发作的不同类型使用不同的刺激靶点，其中常见的刺激靶点包括丘脑前核、丘脑底核、中央中核、海马和杏仁核[2]。但研究DBS治疗药物难治性癫痫不同刺激靶点的长期效果及不同刺激靶点的效果之间的区别的研究报道不是很多。为此，本研究回顾性分析解放军总医院神经外科2012年2月—2020年10月，43例行DBS治疗的药物难治性癫痫患者的临床资料；患者分别使用5个不同的刺激靶点进行治疗，比较患者在DBS术前半年和术后随访最近半年的发作频率，以及5个不同刺激靶点的长期临床效果的差异；为癫痫患者采用DBS治疗时的靶点选择提供有利的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入行5个不同的DBS刺激靶点治疗的43例药物难治性癫痫患者，5个DBS靶点分别是丘脑前核、丘脑底核、海马、杏仁核和中央中核；术前半年的发作频率从0.5次/月到750次/月。患者入住癫痫中心时先进行常规的术前一期评估，包括高分辨率(3.0 T)MRI、长时程视频脑电图(均需记录到2～3次惯常发作)、神经心理检测，部分患者行正电子发射扫描(positron emission tomography，PET)和 立体定向脑电图(stereotactic electroencephalogram，SEEG)检测。

根据患者不同的发作类型、影像学和电生理检查结果选择不同的DBS靶点。(1)局灶性癫痫发作/继发性全身强直发作或全身强直性发作的患者进行丘脑前核电刺激治疗，此类患者为29例，男22例，女7例；随访到21例患者(至2020年9月)，排除其中刚手术的患者，有效随访患者为20例，其中男15例，女5例,年龄13～50岁，平均年龄23岁；癫痫病史平均13.9年。(2)MRI显示双侧海马硬化，或经过SEEG证实双侧海马起源的癫痫患者，进行单侧(1例，另外一侧切除)或双侧海马DBS治疗，此类患者6例，有效随访患者为4例，男2例，女2例，年龄17～56岁，癫痫病史4～17年，术前发作频率2～115次/月。(3)癫痫发作形式为运动性发作进行单侧或双侧STN-DBS治疗的患者为6例，男5例，女1例，年龄7～23岁，癫痫病史2～12年，术前发作频率为2～600次/月，有效随访患者5例。(4)MRI显示单侧杏仁核增大的患者1例，男性，年龄19岁，癫痫病史11年，手术前半年的发作频率为1次/月，神经心理检测正常；患者为高中三年级学生，不愿意行切除手术，强烈要求进行脑深部电刺激手术。(5)癫痫发作形式为全身强直和失神发作，间歇期和发作期脑电图均显示全部性痫性放电的药物难治性癫痫患者1例，女性，年龄16岁，癫痫病史10年，术前半年的发作频率为750次/月；初期行迷走神经电刺激治疗，效果不满意，后行双侧中央中核和前核外挂，发作期视频及脑电图记录及临时电刺激后，综合各种资料，最后行双侧中央中核电刺激治疗。不同刺激靶点患者的一般资料、改善率及程控参数见表1。

1.2 手术方法 包括手术前的手术计划和手术当天的电极植入。手术前的手术计划及手术操作方法，5个不同刺激靶点各有不同。丘脑前核DBS患者进行MRI T1WI序列扫描2～3次；然后在计划系统(Leksell,德国)根据MRI显示的丘脑前核主要部分(Apr)的位置设计双侧计划靶点及通路，全部是使用经脑室的方法。海马-DBS选取MRI显示的杏仁核-海马的位置设计，枕叶入路，横穿海马和杏仁核。手术中患者采取半坐卧位或俯卧位。丘脑底核-DBS的方式基本同帕金森病-STN，根据MRI T2Flair显示STN位置，额叶入路。杏仁核-DBS手术计划和手术方式：根据MRI显示的杏仁核位置，额叶入路。中央中核根据解剖靶点定位，额叶入路。手术当天的操作流程同常规的运动障碍性疾病。术中行单通道或多通道微电极和术中MRI确认靶点；5个不同靶点术后MRI见图1。

表1 不同刺激靶点患者的一般资料、改善率及程控参数

续表

A：丘脑前核； B：海马； C：丘脑底核； D：中央中核； E：杏仁核(箭头所指为电极位置)图1 不同刺激靶点的术后MRI检查结果

1.3 术后程控 一般在手术后2～4周开机。开机包括阻抗和每个触点的治疗窗测试。根据测试结果，结合MRI显示的电极触点位置和术中电生理信息选择合适的触点和不同的刺激参数开启治疗。相关刺激参数见表1。患者在术后6个月和每年均来医院门诊复诊和行程控；并详细了解记录其癫痫发作情况。

2 结 果

2.1 丘脑前核电刺激的疗效 20例药物难治性癫痫患者的丘脑前核长期刺激(>5年7例，2～4年8例)效果显示：15例患者的发作改善在50%以上，占75%；其中8例患者有6个月以上无发作，占40%，7例患者的癫痫发作频率改善在50%及以上，占35%；1例患者的发作频率改善低于50%，占5%；4例患者的发作频率未见明显的改变，占20%。

2.2 海马电刺激的疗效 4例药物难治性癫痫患者的海马长期刺激(均>3年)效果显示：3例患者的发作改善频率在50%以上，占75%，其中有2例患者有6个月以上无发作，占50%，有1例患者的癫痫发作频率改善在50%及以上，占25%；有1例患者的发作频率的改善低于50%，占25%。

2.3 丘脑底核电刺激的疗效 5例药物难治性癫痫患者的丘脑底核长期刺激(均>2年)效果显示：5例患者的发作频率改善在50%以上，占100%；其中1例患者有6个月以上无发作，占20%，有4例患者的癫痫发作频率改善在50%及以上，占80%。

2.4 中央中核电刺激的疗效 1例患者接受中央中核DBS治疗1年8个月，近半年的发作频率较开机前改善80%以上。

2.5 杏仁核电刺激的疗效 1例患者接受杏仁核DBS治疗3年9个月，近6个月无发作，发作频率较开机前改善100%。

3 讨 论

使用DBS治疗运动障碍性疾病始于1987年，目前治疗的疾病已经包括帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍等疾病。在1990年左右DBS用于治疗癫痫，在2011年被FDA批准在临床正式使用。癫痫相对于运动障碍性疾病来说，是个复杂的疾病，与疾病病因和发作类型的复杂性相关。

本研究分析了不同癫痫类型用不同DBS刺激靶点的长期治疗效果。癫痫也是一个脑网络的疾病，不同的癫痫发作类型与是皮层和皮层下通路异常相关。使用不同的环路来治疗癫痫是一种新的治疗方法。丘脑底核DBS治疗帕金森病，震颤僵直可以立即改善，与丘脑底核和运动皮层的间接通路和超直接通路有关[15]。癫痫患者经过丘脑底核电刺激也可以很好地减少癫痫发作。Ren等研究发现，刺激丘脑底核，运动皮层的癫痫起源可以被抑制，充分表明了丘脑底核与运动皮层的相关性[16]。电刺激丘脑前核也发现，当刺激丘脑前核时，海马区放电有明显的抑制，说明癫痫发作与papez环路相关，丘脑前核起到去同步化的作用[17-18]，对癫痫的同步化，阵发性异常放电起到很好的神经元的梳理作用。中央中核位于上升的网状系统，与皮层包括额叶及岛叶和基底节连接[19]。

经过对本研究患者术前半年和术后随访最近半年的发作频率分析显示，这5个不同的刺激靶点均对癫痫发作有较好的改善作用。丘脑前核中有75%的患者其癫痫发作频率较术前减少>50%，平均改善率为71%；其中有8例患者有6个月以上无发作。与SANTA研究显示的，丘脑前核电刺激5年的患者中68%的患者发作减少在50%以上，平均改善率为69%[13]的结果基本相似。本研究患者中，接受电刺激5年以上的患者7例，其中1例患者接受电刺激治疗的时间在8年以上。接受海马电刺激的患者中75%的患者发作频率较术前改善50%以上，平均改善率为85%：其中有2例患者有6个月以上无发作。与文献报道的行杏仁核海马DBS治疗患者，随访31个月，70%(7/10例)患者的发作频率减少50%以上基本相似[20]。接受丘脑底核电刺激的5例患者(100%)发作频率均较术前改善50%以上，平均发作频率减少87.6%，其中1例患者有6个月以上无发作。早在2002年Benabid研究组就报道STN治疗药物难治性运动性癫痫，平均发作频率减少64.2%，14例接受STN电刺激的患者100%有不同程度的改善[21-22]。接受杏仁核和中央中核电刺激的患者各1例，杏仁核电刺激的患者已经达到无发作，并且保持了3年9个月。早期的报道也显示中央中核DBS可以改善发作频率在80%左右[23]。因此，这5个刺激靶点均在改善药物难治性癫痫的发作频率方面显示了有利作用。Michael综合大量的研究发现，根据其不同的发作类型选择不同的刺激靶点施行DBS均可以获取不同的效果[2]：丘脑前核DBS患者中72%的患者癫痫发作频率减少72%(46%～90%)，海马电刺激患者中74%的患者发作平均减少74%(48%～95%)，丘脑底核电刺激患者中67%的患者发作频率改善62%，中央中核电刺激的患者中76%的患者发作频率改善81%。比较这5个刺激靶点的抗癫痫发作的效果，接受杏仁核电刺激患者，在接受电刺激后发作立即消失，而且有效保持了3年9个月。其次是接受丘脑底核电刺激的患者，100%患者的发作频率均减少在50%以上。本研究通过使用5个刺激靶点来治疗不同类型的药物难治性癫痫，其有效性和长久性的抗癫痫发作的效果，也充分表明癫痫是皮层和皮层下环路异常的疾病。

神经调控是一门新兴学科，相对于原先的毁损和切除而言，其重点强调的是调控，也就是该过程是可逆的，治疗参数是可被体外调整的。DBS治疗癫痫的效果与三个方面相关，合适的患者，精准的植入和术后的精准程控。本研究5个不同靶点电刺激的程控模式是不同的，丘脑前核和丘脑底核一般选用较常规的参数，海马电刺激需要的是大脉宽、低频率，中央中核为了兼顾背侧和腹侧，需要使用交叉电脉冲。

神经调控为药物难治性癫痫，特别是不能行致痫灶切除手术的患者提供了一个有效的治疗方法。Jobst等研究显示，即使是可以手术切除病灶的局灶性癫痫患者，其不同的病理性质，手术后会有不同比例的再次发作的概率[24]：比如病理性质为低强度神经上皮肿瘤、血管畸形、海马硬化者，可以具有2年以上的好的手术结果，其有效率分别为77.5%、74.0%、71.5%。局灶性皮层发育不良1型癫痫患者，其中只有50%的患者的发作可以达到完全消失，而其他类型的皮层发育不良的癫痫患者中，显示有52.3%的患者可以达到发作完全消失。而对于没有明确病灶的患者，只有53.5%患者可以达到发作可以完全消失。切除手术和神经调控相互结合，针对不同患者的特点来治疗药物难治性癫痫患者，也许可以更好地帮助患者。

神经调控治疗癫痫是一个新的方向和选择，可能作为药物难治性癫痫的第三种治疗方法。这只是单中心的长期效果体验，还需要更多的中心的大数据来支持相关结果。

药物难治性癫痫使用不同的刺激靶点进行DBS治疗，均可以有效地减少患者的发作频率。在这5个刺激靶点中，丘脑底核和杏仁核抗癫痫发作的效果因其可以达到100%的患者减少50%以上的发作，在5个刺激靶点中占有一定的优势。此次随访患者中接受DBS治疗的时间：丘脑前核电刺激患者最长已经达到8年以上，海马电刺激患者最长已经达3年以上，丘脑底核电刺激患者最长已经达2年以上；杏仁核电刺激患者最长已经达3年以上，中央中核电刺激患者最长已经达2年以上；DBS治疗药物难治性癫痫还是一个新的事物，还需要时间和临床数据来验证和总结，使更多的药物难治性癫痫患者可以获得好的、长效的效果，甚至可以达到完全无发作的效果。

感谢为这项工作做出贡献的技师团队。