高敏C反应蛋白对颈动脉内膜剥脱术早期预后的影响分析

杨良，张立国，陶银煜，陈小宇，吴智远

脑卒中已被确定是中国死亡和残疾的主要原因[1]，每年全世界约有8 010万人患脑卒中[2]。按照病理学改变脑卒中又分为出血性卒中和缺血性卒中，其中缺血性卒中占84.4%[2]。颈动脉粥样硬化性狭窄导致脑灌注不足，是引起缺血性脑卒中的重要原因之一。颈动脉内膜剥脱(carotid endarterectomy，CEA)术于1954年首先被Eastcott等[3]报道，目前在国外开展极为普遍，已成为治疗颈动脉狭窄的经典术式。经过北美症状性颈动脉内膜剥脱试验(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET)、欧洲颈动脉手术试验(European Carotid Surgery Trial，ECST)、无症状颈动脉粥样硬化研究(asymptomatic carotid atherosclerosis study，ACAS)等大型临床随机对照研究，已充分证明了CEA术的有效性和安全性。这些研究的结果均表明，要使患者术后患侧脑卒中率维持在较低水平，有症状颈动脉狭窄患者围术期脑卒中、心梗或死亡的发生率须低于6%，无症状患者则应低于3%。有关CEA的研究发现，年龄≥65岁、吸烟史、症状性颈动脉狭窄、对侧颈动脉狭窄、合并肾功能衰竭、高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)等是术后发生不良事件的危险因素[4-6]。高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein, Hs-CRP)是一种炎性标记物；以往的研究表明Hs-CRP与缺血性脑卒中风险及CEA术后早期的颈动脉再狭窄均有关[7-8]。为此，本研究对常州市第二人民医院2015年1月—2020年9月行CEA术治疗的184例颈动脉狭窄患者的临床资料进行回顾分析，旨在探讨术前血清Hs-CRP水平对颈动脉狭窄CEA治疗早期预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者中男117例，女67例；年龄49～74岁，平均年龄65.8岁；均经影像学(CTA、DSA或颈部血管超声)检查证实为中重度(>50%)颈动脉狭窄。根据患者术后早期(<30 d)是否发生不良事件，将其分为预后不良组与预后良好组。排除术前血清Hs-CRP水平等资料不完整以及合并急性炎症的患者。

1.2 方法

1.2.1 术前准备 劝导患者戒烟，处理基础疾病，了解心肺功能状况，保持足够的血容量；给予他汀类药物和(或)抗血小板药物(阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d)治疗。

1.2.2 手术方法 所有患者均使用气管内插管全身麻醉，并于术前行桡动脉穿刺置管进行连续有创血压监测。采用标准式CEA术方法。沿胸锁乳突肌前缘作皮肤直切口，上端达下颌角后1 cm且稍向乳突方向延伸，下端达甲状软骨下缘；仔细解剖，确定颈总动脉分叉，在颈动脉窦区注射1%利多卡因1 mL，防止触动颈动脉窦引起反射性心动过缓和低血压。解剖分离暴露颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉，分离动脉完毕后，静脉内给予5 000 U肝素，并保持血压在稍高水平；而后用动脉瘤夹和控制带分别阻断颈外动脉和颈总动脉。纵向切开颈总、颈内动脉，用神经剥离子或显微剪仔细剥脱内膜斑块，肝素盐水反复冲洗血管腔，动脉壁切口用6-0线做连续缝合，若颈内动脉直径<5 mm，则使用聚四氟乙烯人工补片缝合血管。开放阻断，维持血压在正常水平。术后常规放置4 mm硅胶引流管，1～2 d后视引流情况予以拔除。见图1。

A：动脉瘤夹和控制带阻断颈外动脉、颈总动脉； B：切开血管，剥脱内膜斑块； C：剥脱斑块后图1 CEA术中操作过程

1.3 分析指标 收集记录患者的性别、年龄、基础疾病(高血压、糖尿病、冠心病)以及危险因素(术前Hs-CRP、HHcy、高脂血症、吸烟史、脑梗死史、心肌梗死史、对侧颈动脉狭窄、使用补片)等与不良事件相关的指标。HHcy：血HHcy水平高于正常；高Hs-CRP:血清Hs-CRP水平> 5 mg/L。

1.4 预后评估 通过门诊随访或电话询问的方式了解患者的不良事件或结局。早期预后不良：术后早期(<30 d)出现不良事件，包括脑卒中、心血管事件及死亡等。心血管事件的定义：出现心肌梗死、心绞痛、心律失常等心血管疾病方面的事件。

2 结 果

2.1 手术效果及早期预后 本组184例患者中，76例患者(41.3%)的手术由神经外科医师完成，108例患者(58.7%)由血管外科医师完成，33例患者进行了2次CEA(两次手术时间间隔>3个月)；手术成功率为100%。术后早期(<30 d)随访率为100%，共12例患者发生早期不良事件，发生率为6.5%；其中发生脑卒中事件8例(出血性卒中3例、短暂性脑缺血发作5例)，均发生在手术侧；发生心血管事件4例(不稳定性心绞痛3例、心肌梗死1例)。术前高Hs-CRP的患者共36例(19.6%)，其中6例患者为早期预后不良(短暂性脑缺血发作4例、不稳定性心绞痛2例)。

2.2 相关指标与早期预后的关系 见表1。将Hs-CRP、年龄、性别、手术科室、手术部位、吸烟史、症状性颈动脉狭窄、高血压、糖尿病、高脂血症、HHcy、心肌梗死史、脑梗死病史、使用补片、对侧颈动脉狭窄等相关指标与早期预后，分别进行单因素分析。结果显示，术前高Hs-CRP及对侧颈动脉狭窄患者术后早期预后不良的比率，分别明显高于Hs-CRP正常水平及对侧颈动脉不狭窄的患者(均P<0.05)；而其余指标与术后早期预后均无明显关系(均P>0.05)。

2.3 术后早期不良事件的危险因素 将高Hs-CRP和对侧颈动脉狭窄两个有统计学意义的指标，以及按照发病特点和相关研究结果将男性、年龄≥65岁[4]、HHcy[6]作为校正因素，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，术前高Hs-CRP是颈动脉狭窄CEA术后发生早期不良事件的独立危险因素(OR值4.733，95%CI1.428～15.686；P<0.05)。见表2。

表1 相关指标与颈动脉狭窄CEA术后早期预后的关系(例，%)

表2 影响颈动脉狭窄CEA术后早期不良事件的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

颈动脉狭窄是全身动脉粥样硬化发展的结果，在20岁时颈动脉中就开始形成动脉粥样硬化斑块，通常始于颈总动脉的后壁，随着年龄的增长斑块也随之增大，而后侵犯颈内动脉的血管壁。早期的颈动脉狭窄一般采用抗血小板或者降脂治疗，同时控制基础疾病。当病变进一步发展，颈动脉狭窄程度较严重时需要进行手术干预。因为即使是无症状的颈动脉狭窄(70%～80%)患者，在第1、2、3年内每年脑卒中的发病率也分别有3.2%、3.2%、4.8%[9]。目前公认的手术干预指征是：无症状性颈动脉狭窄程度>70%，症状性颈动脉狭窄程度>50%；手术方式主要有CEA和颈动脉支架置入术。无症状颈动脉粥样硬化研究ACAS结果显示，所有脑卒中或围手术期脑卒中或死亡的净5年风险，CEA组患者为6.4%，药物治疗组患者为11.8%[10]。其他几项多中心的大型随机对照试验也证明了CEA的安全性和有效性。目前随着中国卫生部门逐渐加强脑卒中的筛查和预防，CEA已经在越来越多的地区和医疗中心开展，总治疗例数也有明显增加的趋势；不少国内研究也证明了CEA的有效性，但主要以单中心、回顾性研究为主[11-12]。

CRP是一种主要由肝细胞产生的急性期蛋白，其血清水平可通过标准及Hs-CRP检测来确定。Hs-CRP可以准确反映低度炎症状态，可以预测心脑血管疾病风险；因为其血清水平反映了动脉粥样硬化和病变进展的程度。相关的荟萃分析表明，随着血清CRP水平的升高，心脑血管疾病风险明显增加[7,13]。研究表明Hs-CRP可以用来帮助识别易损的颈动脉粥样斑块[14]，并且与颈总动脉内膜-中层厚度之间存在联系[15]，也与CEA术后早期的颈动脉再狭窄有关[8]。

本研究显示，CEA术前血清Hs-CRP水平增高患者术后30 d内发生不良事件的风险高，是影响患者早期预后的独立危险因素(OR=4.733，95%CI=1.428～15.686，P=0.011)；另外，对侧颈动脉狭窄是影响早期预后的危险因素，但不是独立危险因素(OR=4.663，95%CI=0.992～21.911，P=0.051)。陈作观等的对侧颈动脉狭窄等因素对术后早期预后、中晚期预后的影响研究显示，对侧颈动脉狭窄并非术后早期不良事件发生的危险因素[4]。而本研究发现对侧颈动脉狭窄是术后早期不良事件发生的危险因素，而不是独立危险因素。与其结果不同的可能原因为本研究中早期预后不良患者发生的不良事件构成比与之不同，脑卒中事件多于心血管事件；因为对侧颈动脉狭窄使脑卒中的风险增加[9]。

随访发现，Hs-CRP水平高且早期预后不良的患者术后发生的早期不良事件为短暂性脑缺血发作及心血管不良事件，而没有发生出血性卒中事件。有研究证实，血清Hs-CRP水平增高为缺血性卒中的危险因素[7,16]；Akhter等的研究也表明，血清CRP水平增高使缺血性卒中风险增加[17]。值得注意的是，缺血性卒中患者的血清Hs-CRP水平显著增高，但出血性卒中患者却增高不明显[7]。可能的原因为缺血性卒中是由动脉粥样硬化引起的，而炎症与动脉粥样硬化[18]有直接关系。Hs-CRP水平与血管内皮细胞功能障碍有关，可反映动脉粥样硬化的进展[19]。出血性卒中是由小血管破裂引起的[20]，而Hs-CRP水平升高似乎对小血管破裂的影响不大。在短暂性脑缺血发作患者中，血清Hs-CRP水平高与随访期间再次的缺血事件风险增加有关[21]。而且，Hs-CRP水平与患者发生缺血性卒中后的神经功能缺损程度也有关联[22]。这些研究发现提示，筛查Hs-CRP血清水平有助于识别未来缺血性脑血管事件高风险的患者。本研究结果则表明了Hs-CRP与CEA术后早期缺血性卒中事件的发生密切相关。

由于动脉粥样硬化的系统性，大部分颈动脉狭窄的患者往往有心血管疾病风险。大多数研究认为，CEA术后发生的不良心血管事件是决定患者预后的重要因素。Hs-CRP同样与心血管事件风险密切相关，已经被用作心血管疾病风险分层的指标。一项基于中国中年人群的研究表明，Hs-CRP与患心血管疾病的风险增加有关[23]。另外一项长达6年随访时间的研究显示，相比于单次Hs-CRP增高的患者心血管风险增加，Hs-CRP持续增高患者的心血管疾病风险更高[24]。本研究36例Hs-CRP增高的患者中，2例患者术后早期也出现了心血管事件。

本研究发现，Hs-CRP水平增高是导致CEA术后早期发生不良事件的独立危险因素；这提示临床对于Hs-CRP水平增高的患者需提前关注，并术后定期门诊随访。血清CRP水平随急性感染、炎性疾病和创伤而升高，并随年龄增长而增加[25]。Li等的荟萃分析显示，Hs-CRP不仅可以预测心血管事件风险，还能预测癌症死亡风险和普通人群的全因死亡率[13]。在随访中发现有患者在术后中远期死于癌症，由于资料不完整以及干扰因素较多，故本研究没有分析Hs-CRP对术后中远期预后的影响。另外，本研究早期预后不良组患者的样本例数较少(12例)，与预后良好组患者的例数(172例)不太相称；并且早期预后不良患者中发生脑卒中事件者多于心血管事件；因此Hs-CRP水平增高对术后早期预后的影响还需要进一步的研究证实。