二甲双胍联合醋酸甲地孕酮治疗子宫内膜癌的效果及对患者肿瘤标志物的影响
2021-09-15张丁丹姚丽贾秀改
张丁丹，姚丽，贾秀改
郑州颐和医院妇产科，郑州 450000
子宫内膜癌也被称为子宫体癌，属于女性常见的恶性肿瘤，具体可分为腺癌、腺鳞癌、透明细胞癌等。相关研究显示，对子宫内膜癌进行早期诊断并进行有效治疗，能够阻止病情进展，降低子宫内膜癌患者的病死率。研究显示，中国子宫内膜癌发病率及病死率逐渐升高，临床主要采用手术、化疗等综合治疗，根据病变范围选择相应的治疗方案。早期子宫内膜癌以手术治疗为主，按临床分期和合并的复发危险因素进行相应的辅助治疗，晚期患者采用手术、化疗、药物等综合治疗方案。但临床实践已证实，部分患者对化疗药物存在不敏感、不耐受的情况，增加了子宫内膜癌患者的病死率。因此，寻找新的治疗方案提高子宫内膜癌患者的临床疗效有重要意义。醋酸甲地孕酮虽然可直接用于子宫内膜癌的治疗，可促进肿瘤细胞凋亡，但单独应用于病情较重的患者中，无法达到满意的效果。二甲双胍是治疗2 型糖尿病的第二代双胍类治疗药物，成为糖尿病患者血糖控制的最好选择，同时，相关研究表明，二甲双胍能够抑制子宫内膜癌患者的病情进展。因此，本研究探讨二甲双胍联合醋酸甲地孕酮对子宫内膜癌患者结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018 年3 月至2021 年1 月郑州颐和医院收治的子宫内膜癌患者。纳入标准：①符合中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会《子宫内膜癌诊断与治疗指南（第四版）》中关于子宫内膜癌的诊断标准；②未接受其他治疗；③未合并凝血功能障碍。排除标准：①近期服用激素类药物；②合并严重脑部疾病；③合并其他恶性肿瘤。依据纳入和排除标准，本研究共纳入65 例子宫内膜癌患者，年龄43～66 岁，病程2～4 年，依据治疗方式将其分为二甲双胍组（n
=33）和联合治疗组（n
=32）。1.2 治疗方法
65 例子宫内膜癌患者均进行饮食结构调整，给予常规化疗，二甲双胍组患者在常规化疗基础上给予二甲双胍口服，每天2 次，每次0.50 g，连续3 个月治疗；联合治疗组患者给予二甲双胍联合醋酸甲地孕酮治疗，二甲双胍用法用量与二甲双胍组一致，醋酸甲地孕酮每天160 mg，每天1 次，连续治疗3 个月。
1.3 观察指标和评价标准
①参照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）评估两组患者治疗后子宫内膜癌变化，并于治疗4 周后随访。完全缓解（complete response，CR）：病灶全部消失，且无新病灶出现，至少维持4周；部分缓解（partial response，PR）：病灶最大直径之和减少﹥30%，至少维持4 周；病情进展（progressive disease，PD）：病灶最大直径之和增加≥20%，或出现新病灶；疾病稳定（stable disease，SD）：病灶最大直径之和缩小程度未及PR，或增加程度未达PD。总有效率（%）=（CR+PR）例数/总例数×100%。②治疗前后，比较两组患者的肿瘤标志物水平，包括CTGF、Ang-2、糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）125、血管内皮生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、CA19-9、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）。③比较两组患者的不良反应发生情况，包括肠胃反应、失眠、头痛。
1.4 统计学方法
2 结果
2.1 临床疗效的比较
联合治疗组患者治疗总有效率为96.88%（31/32），明显高于二甲双胍组患者的84.85%（28/33），差异有统计学意义（χ
=7.637，P
=0.006）。（表1）
表1 两组患者的临床疗效[n（%）]*
2.2 肿瘤标志物水平的比较
治 疗 前，两 组 患 者CTGF、Ang-2、CA125、CA19-9、VEGF、MMP9 水平比较，差异均无统计学意义（P
﹥0.05）。治疗后，两组患者CTGF、Ang-2、CA125、CA19-9、VEGF、MMP9 水平均明显低于本组治疗前，且联合治疗组患者CTGF、Ang-2、CA125、CA19-9、VEGF、MMP9 水平均明显低于二甲双胍组，差异均有统计学意义（P
﹤0.01）。（表2）
表2 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较
2.3 不良反应发生情况的比较
二甲双胍组发生肠胃反应4 例、失眠2 例、头疼3 例，不良反应总发生率为27.27%（9/33）；联合治疗组发生肠胃反应1 例、头痛1 例，不良反应总发生率为6.25%（2/32）；联合治疗组患者不良反应总发生率低于二甲双胍组，差异有统计学意义（χ
=5.107，P
=0.024）。3 讨论
由于社会生活方式的改变，子宫内膜癌成为女性生殖系统常见的恶性肿瘤。子宫内膜癌主要与遗传、肥胖、糖尿病、长期雌性激素刺激等因素有关，主要表现为疼痛、排液、阴道出血等，严重影响患者的身心健康及生活质量。若患者未得到及时有效的治疗，随着病情进展，子宫内膜癌患者远处转移和死亡风险明显上升。研究显示，二甲双胍可降低多种恶性肿瘤的发病率及病死率，其中也包括子宫内膜癌。二甲双胍是控制血糖的常用药物，可以有效控制患者的血糖，降低低血糖的发生风险，同时可以增加葡萄糖的利用率。醋酸甲地孕酮属于天然孕激素衍生物，主要作用于子宫内膜癌患者的雌激素受体，通过与雌激素结合，抑制其分泌，彻底抑制肿瘤细胞的生长和转移，还能促进患者的蛋白同化，增强患者的食欲，预防耐药。
CTGF 为CCN 蛋白家族中较为重要的成员之一，其生物学功能主要表现为调节细胞增殖、参与肿瘤新生血管生成、促进肿瘤细胞增殖等，且在子宫内膜癌发生发展中的作用并不明确。Ang-2 与肿瘤新生血管生成及局部微循环密切相关，Ang-2具有抑制肿瘤新生血管生成、促进血管退化及死亡的作用。Ang-2 仅表达于血管重塑处，可激活内皮细胞的表达，影响肿瘤来源的生长因子的表达，促进肿瘤新生血管生成，维持并延续后期肿瘤新生血管生成的恶性循环，从而促进肿瘤发生发展。此外，Ang-2 是一种内分泌型细胞调节因子，作用于血管内皮细胞，在炎症中导致血管增长及生成，促进肿瘤新生血管生成。本研究结果显示，二甲双胍联合醋酸甲地孕酮可有效降低子宫内膜癌患者的CTGF、Ang-2 水平，表明二甲双胍联合醋酸甲地孕酮能够改善患者的炎性反应，抑制肿瘤进展。
CA125、CA19-9 属于膜抗原，是临床常见的肿瘤标志物。CA125 高表达于子宫内膜癌，临床可依据CA125、CA19-9 的水平预测患者的预后恢复情况。本研究结果显示，二甲双胍联合醋酸甲地孕酮可降低子宫内膜癌患者的CA125、CA19-9 水平，表明二甲双胍联合醋酸甲地孕酮治疗子宫内膜癌的效果显著。
VEGF 是一种血小板源性生长因子，是目前唯一作用于血管内皮的细胞因子，能刺激血管内皮细胞分裂、增殖，调控内皮细胞基因的表达，增加微血管的通透性，有利于肿瘤血管内皮细胞生长及转移。VEGF 是新生血管内皮细胞的抗死亡因子，可促进内皮细胞的生长及转移，增加血管通透性，促进血浆蛋白外渗形成纤维素支架，为细胞内皮的生长转移和血管生成提供支持。VEGF
基因的表达受多种细胞因子、癌基因、抑癌基因等的调控。MMP9 属于基质金属蛋白酶家族成员，可反映肿瘤良恶性程度，用于肿瘤的诊断和预后评估，主要作用为能够通过降解细胞外基质及基膜，促进肿瘤细胞的浸润及转移，在子宫内膜癌中高表达，可反映肌层浸润程度。本研究结果显示，二甲双胍联合醋酸甲地孕酮治疗子宫内膜癌患者，能够降低患者的VEGF、MMP9水平，表明二甲双胍联合醋酸甲地孕酮能够有效控制肿瘤细胞的生长和转移。综上所述，二甲双胍联合醋酸甲地孕酮治疗子宫内膜癌效果显著，可降低肿瘤标志物水平和不良反应发生率。
