大肠癌癌前疾病的研究进展

殷娇娇，庄丽维

哈尔滨医科大学附属第四医院消化内科，哈尔滨 150001

大肠癌（colorectal carcinoma，CRC）是全球第三大常见的恶性肿瘤，也是第二大常见的恶性肿瘤相关死亡原因（约占恶性肿瘤总死亡人数的9.2%），其发病率居全部消化道恶性肿瘤首位。CRC的发生发展是一个多步骤、多阶段、多基因参与的过程。近年来，随着中国经济水平的快速发展及饮食习惯的改变，CRC 的发病率逐年升高，且发现时多为晚期阶段，预后差，病死率高。CRC 包括遗传性CRC 和散发性CRC（sporadic colorectal carcinoma，SCRC）两种，其中SCRC 占主导地位。及时识别CRC的癌前疾病并于早期进行筛查和内镜随访，可以显著降低CRC 的发病率和病死率。本文就CRC癌前疾病的研究进展进行综述，希望可以为CRC的早期监测及治疗方式的选择提供参考。

1 家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）

FAP 是由5 号染色体上结肠腺瘤性息肉病（adenomatous polyposis coli，APC）基因突变引起的显性遗传病，其特点是结直肠区弥漫性发展了100 多个腺瘤性息肉，并伴有各种上消化道和肠外表现，包括胃和十二指肠息肉、骨瘤、硬纤维瘤、表皮样囊肿和视网膜病变。

APC

是一种控制WNT 通路中β-联蛋白（β-catenin）转换的抑癌基因，其负责编码的APC 蛋白可以介导正常结肠上皮细胞的信号转导通路，保证通路中与细胞骨架和钙依赖性黏附分子结合的一个超家族蛋白的稳定性，从而间接调控

c

-

Myc

癌基因等靶基因的表达，因此

APC

基因突变可导致结直肠多个腺瘤性息肉的发生。研究报道，突变位点和大肠腺瘤数目存在基因型-表型相关性，主要分为丰富型、衰减型及稀疏型FAP，然而矛盾之处在于不能将基因型单独用于临床管理决策。碱基切除修复基因

MUTYH

也是一种FAP相关基因，参与氧化应激损伤DNA 的碱基切除修复，

MUTYH

基因以常染色体隐性方式遗传，在无

APC

基因突变的FAP 患者中占10%～20%。研究表明，FAP 的平均发病年龄为16 岁，而腺癌的平均发病年龄为45 岁，青少年期FAP 发病后，癌变率为100%。因此

APC

基因突变检测为遗传咨询和对高危个体的可靠识别提供了条件，但是对于启动基因测试的合适年龄，目前仍存在不同的意见。研究显示，对于典型的FAP，在早期建议进行预防性全结直肠切除术。然而，这种手术方式严重损害了年轻人的生活质量和生育能力，因此只要肿瘤未发生进展，预防性手术应慎重考虑。另有研究表明，抑制MyD88 信号通路可能是FAP 以及在WNT/β-catenin 信号转导中具有突变的CRC 的一种新的治疗策略。

MyD88

的缺失可以导致肿瘤细 胞 中 核 因 子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和WNT/β-catenin 信号通路失活，并抑制肠道肿瘤衍生的类器官的生长。

2 遗传性非息肉性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）

HNPCC 又称Lynch 综合征，是具有明显家族遗传性的常染色体显性遗传病，约占所有CRC 的3%左右，发病率取决于致病突变类型以及性别、体重指数、吸烟和体力活动等因素。其特征是DNA错配修复（mismatch repair，MMR）发生生殖细胞突变，其中

MLH1

和

MLH2

是最常见的突变，占所有患者的90%以上。DNA 错配修复系统通过识别和修复聚合酶错误来提高基因组稳定性，HNPCC患者中，生殖系变体在编码MMR 蛋白的基因中发生突变，基因突变导致DNA 修复缺陷，而存在MMR 缺陷的肿瘤组织表现出高频率的微卫星不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H），导致基因组中特别不稳定的区域容易受到无法纠正的错误的影响，同时

MLH1

基因启动子的高甲基化也可以导致MSI-H，并导致约15%的结肠癌。由于疾病癌变的累积风险很高，建议在患病家庭中进行结肠镜检查，以降低儿童病死率，此外HNPCC家族半数以上的恶性肿瘤死亡是由于结肠外恶性肿瘤，如子宫内膜癌、小肠癌或卵巢癌。研究发现，MSI-H患者的基因突变率高，已成为各种转移性肿瘤的检查点及免疫抑制剂治疗的生物标志物。目前HNPCC 的诊断是基于对家族病史的回顾，必要时应进行微卫星不稳定和免疫组织化学分析，在肿瘤组织中缺乏MMR 蛋白表达或MSI-H 检测的情况下，可以进行分子遗传学检测。越来越多的疾病基因检测主要建立在下一代测序和多重连接依赖探针扩增的基础上，为患者和高危个体提供了更好、更快的分子特征信息，为突变个体的识别及早期发现恶性肿瘤提供了机会，并提供了适当、有效的治疗策略，从而提高了患者的生存率，降低了医疗费用。

3 大肠息肉

大肠息肉尤其是腺瘤性息肉是公认的癌前疾病，占全部SCRC 的85%～90%甚至更高。大肠息肉遵循“腺瘤-癌”发生途径，包括经典的腺瘤-癌途径和锯齿状腺瘤形成途径，这个过程至少需要10年。早期进行CRC 筛查可以显著降低CRC 的发病率和病死率。中国将50～75 岁作为人群筛查的目标年龄段。结肠镜检查是CRC 的核心筛查环节。大肠息肉切除后容易复发，需要同时进行长期的内镜随访监测。

3.1 常规腺瘤性息肉

常规腺瘤性息肉的癌变率随着年龄、直径及绒毛成分的增长而增加，其病理类型包括管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状绒毛状腺瘤，其中绒毛状腺瘤的癌变率最高，管状腺瘤的癌变率最低。研究显示，60 岁以上人群息肉的癌变率最高，达30.1%；息肉直径超过2 cm 时癌变率最高，达76.5%，多发生在左半结肠。经典腺瘤-癌途径的主要特征是

APC

基因突变和染色体不稳定性。

APC

基因突变和失活是经典腺瘤-癌途径的关键环节，发生在SCRC的早期阶段，

APC

基因突变有助于早期腺瘤的发生。

APC

功能缺失会导致WNT/β-catenin 信号级联反应过度激活，WNT的异常表达可导致β-catenin核异位，并增强T细胞因子（T cell factor，TCF）/淋巴样增强因子（lymphoid enhancer factor，LEF）的转录活性，通过诱导细胞增殖相关因子[如c-Myc、细胞周期蛋白D1（cyclin D1）]的表达导致CRC 进展。肿瘤抑制基因

TP53

是调控细胞周期、细胞凋亡、DNA 修复等多种重要细胞通路的关键基因，参与维持基因组的完整性。

TP53

突变或功能缺失主要发生在从腺瘤向恶性肿瘤转变的过程中，且随着病变的进展，该基因的突变率增加。研究发现，青蒿琥酯可通过结合Ras 相关核蛋白抑制TCF1/TCF7 核易位，从而抑制TCF/LEF 转录因子核易位及WNT 信号转导，为研究青蒿素抑制肠道肿瘤的作用机制提供了新的思路。虽然大量证据表明WNT 途径过度激活是大多数CRC 的关键致癌驱动因素，但靶向WNT 的治疗方法并未在临床中取得进展，这将会是未来靶向治疗的重点。

3.2 锯齿状息肉（serrated polyp，SP）

近十年来，SP 的发病率呈明显增加趋势。散发性SP 是一组异质性病变，其形态学特征是排列在结肠隐窝的上皮，呈锯齿状或星状结构，主要分为增生性息肉（hyperplastic polyp，HP）、无蒂锯齿状腺瘤/息肉（sessile serrated adenoma/polyp，SSA/P）和传统锯齿状腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）。据报道，约1/3 的CRC 是通过锯齿状腺瘤形成途径发生的，其中SSA/P 和TSA 的癌变风险大于HP；同时锯齿状腺瘤好发于50 岁以上人群，检出率逐年升高，SSA/P 检出率升高最明显，近15年上升了111.11%。锯齿状腺瘤形成途径是平行于经典腺瘤-癌途径的另一种形态学多步途径，主要特征是B 型Raf 原癌基因突变、微卫星不稳定性、CpG 岛甲基化表型（CpG island methylator phenotype，CIMP）。B-Raf 原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase，BRAF）突变可激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）级联途径，引起细胞的异常增殖。另有研究发现，受体酪氨酸激酶融合是锯齿状腺瘤形成途径中重要的致癌驱动因子。受体酪氨酸激酶融合尤其是间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因和原癌基因

RET

融合可在MAPK 途径中作用于

Ras

、

PAF

的上游，导致激酶结构域的结构性激活，继而通过下游级联途径传递信号，导致细胞生长失控，促进肿瘤发生。但是该研究认为

ALK

和

RET

融合仅限于SSA/P 中。肿瘤抑制基因启动子区域CpG 岛的高甲基化会导致肿瘤抑制基因的转录沉默，其中MMR 基因

MLH1

沉默将导致MSIH，MSI-H 状态可增加与突变积累和肿瘤进展相关基因组的脆弱性，最终导致CRC 的发展。有研究显示，CIMP 高和

MLH1

甲基化均是SSA/P 发展过程中的晚期分子事件，多发生于50 岁以上人群，同时在近端结肠中更常见。一般认为

BRAF

突变在早期SP 的发生中发挥作用，而

MLH1

启动子甲基化和随后获得的MSI-H 有助于息肉向恶性肿瘤转变，但是将来仍需要大量研究加以证实。

4 炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）

IBD 是病因不明的慢性非特异性肠道炎性疾病，是由遗传易感性、环境因素、黏膜免疫失调、肠道微生物菌群改变等多种因素长期积累的结果。IBD 包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn disease，CD）。在发达国家中IBD 的发病率较高，但趋向平稳，近几十年来，IBD 的发病率在发展中国家逐年升高，目前已成为全球性负担。一项前瞻性研究显示，在亚太地区，印度和中国是亚洲IBD 发病率最高的国家，其中UC 和CD的发病率比值为0.9～15.6，提示UC 仍然是亚洲大多数国家IBD 的主要疾病类型。

4.1 UC

UC 主要发生于大肠黏膜及黏膜下层，多从直肠开始，逆行性蔓延至全结肠甚至末段回肠。UC可以发生于所有年龄段，以20～40 岁多见。CRC 是长期UC 最重要的并发症之一，与普通人群相比，长期广泛的UC 患者发生CRC 的风险增加。一项荟萃分析表明，在亚洲人群UC 患者中，CRC 的总体发病率为0.85%，10 年累积风险为0.02%，20 年累积风险为4.81%，30 年累积风险为13.91%。

广泛性UC 和左侧UC 发生CRC 的风险高于直肠炎UC。持续时间长、发病年龄小、既往存在个人和家族CRC 病史及合并原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）均会增加UC癌变的风险；与SCRC 患者相比，UC-CRC 患者（由UC 发展为CRC 的患者）预后差，行结肠手术切除后，复发和死亡风险也较高。长期慢性炎症是UC 患者发生CRC 的关键因素，遵循“炎症-异型增生-癌”的基因改变序列。炎症通过抑癌基因

TP53

途径诱导肠上皮细胞凋亡。在UC-CRC 发展中，

TP53

基因突变具有关键作用，发生在CRC 癌变的早期阶段；同时认为免疫组织化学检测是对UCCRC 非常有价值的诊断方法。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在UC 患者中过表达，是UC-CRC 的正向调节剂。TNF-α 可激活NFκB 信号通路，NF-κB 信号通路的激活可诱导促炎细胞因子[如TNF-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6）、CXC 趋化因子配体8（C-X-C motif chemokine ligand 8，CXCL8）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）]的表达，导致炎症相关的组织损伤，也可以通过促进血管生成相关基因的表达调控肿瘤的进展和转移。一项新兴的治疗靶标是IL-36 受体（IL-36 receptor，IL-36R），其靶向途径为抑制IBD 中的促纤维化进程。Scheibe 等研究发现，抑制或敲除小鼠中的

IL

-

36R

基因可减少慢性结肠炎和肠纤维化。未来可以开发用于阻断IL-36R 信号转导的药物，以预防和治疗IBD 患者的肠道纤维化。

4.2 CD

研究发现，与普通人群相比，CD 患者发生CRC 和小肠癌的风险显著增加，在CD 患者中，CRC 和小肠癌的发病率分别为2.08%和22.01%。

TP53

是CD 相关CRC 中最常见的突变基因，

TP53

突变和染色体臂5P 拷贝数变化是CD 进展中的早期事件。有研究表明，未来抗IL-23p19 抗体可能是治疗CD 的可行方法，可以为IBD 患者带来更多的临床益处。欧洲关于IBD 内镜检查的循证共识指出，IBD 发病8～10 年后的癌变率升高，建议进行结肠镜筛查和分期活检，以评估疾病范围和其他内镜下危险因素。然而，在间隔时间和推荐的筛查方法（随机活检与使用色素内窥镜或窄带成像的靶向活检）方面存在差异。

5 慢性结肠血吸虫病

在中国的肠道血吸虫病中仅日本血吸虫病流行，其可累及结肠。在中国，血吸虫病主要发生于长江中下游的湖泊和沼泽地区，经过几十年的综合治理，血吸虫的发病率和流行率显著下降。朱美英等的一项研究显示，上海地区既往血吸虫病疫区人群的CRC 发病率明显高于非疫区人群。一般认为血吸虫病引起癌变是因为肠黏膜下有血吸虫卵沉积，在黏膜下层形成严重的纤维化改变和肉芽肿，从而促进肿瘤发展。也有学者认为癌变过程可能是由于

BAX

基因下调和

Bcl

-

2

基因上调，引发细胞凋亡失调，促进肿瘤发生。慢性结肠血吸虫病癌变的具体机制还需进一步探讨和研究。目前发现糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）检测和CT 检查对于准确诊断血吸虫病相关的CRC 具有敏感性。

6 小结

对CRC 癌前疾病进行全面认识并了解其癌变的转化机制，可为新药物的研发提供新思路，期待从CRC 的早期发展阶段进行阻断，从而提高临床疗效，改善预后，降低病死率。此外，更重要的是预防CRC的发展，即早期识别CRC的高危因素并进行干预。国内外已经达成共识，早期筛查是最重要的预防CRC 的措施。近20 年来，欧美等发达国家的CRC发病率呈明显下降趋势，主要得益于早期进行的筛查措施；同时CRC 的发病率呈现出年轻化趋势，为此美国癌症协会将人群筛查年龄提前到45岁，从而降低CRC 的发病率。中国仍然将50～75 岁作为人群筛查的目标年龄段。电子结肠镜检查是筛查方法的核心环节，以后仍需大力普及CRC及内镜检查的知识，提高大众对疾病的认知程度，从而积极进行CRC筛查及内镜随访，降低发病率和病死率。