麻醉对结直肠癌患者围手术期免疫功能及肿瘤预后影响的研究进展

张美峰，武淑芳，苗清华，宁新宇

1山西医科大学麻醉学系，太原 030001

2解放军总医院第三医学中心麻醉科，北京 100039

结直肠癌是全球第三大恶性肿瘤，占2018 年全球恶性肿瘤的10.2%，年度恶性肿瘤相关死亡率为9.2%。手术切除是结直肠癌主要的治疗方法，但是手术往往不能清除全部肿瘤细胞，这些残余的肿瘤细胞若不能被机体的免疫系统清除，将会对肿瘤预后产生重要的影响。研究表明，围手术期患者的全身炎症和免疫抑制具有促进肿瘤细胞定植、生长及转移的作用。手术应激通过引起机体一系列神经内分泌反应，进而抑制机体的免疫功能，加速肿瘤的进展，麻醉通过减缓手术应激从而对免疫功能有一定的调节作用。但是，麻醉及其相关药物本身对机体的免疫功能及肿瘤细胞的生物学行为也有直接影响。虽然目前有很多关于麻醉对肿瘤患者免疫功能及肿瘤预后影响的研究，但缺乏肿瘤特异性研究。考虑到不同肿瘤复杂的免疫学机制，尤其是结直肠癌与炎症之间的密切联系，本文就麻醉对围手术期结直肠癌患者免疫功能及其肿瘤预后影响的研究进展作一综述。

1 围手术期结直肠癌患者免疫功能与肿瘤预后

1.1 结直肠癌与免疫功能

炎症是免疫中的一个现象，是机体对于刺激的一种防御反应。长期以来，结直肠癌一直被认为是与炎症密切相关的肿瘤。结直肠癌的发生可以被看作是一个无休止的伤口愈合过程，其驱动因素与保护正常黏膜组织所需的炎症机制相同。在这个过程中，由于感染、损伤而激活的免疫系统产生大量促炎因子，其不仅在机体组织损伤的修复中发挥了重要的作用，同时也促进结直肠癌细胞的生长、存活和免疫逃避。

另一方面，免疫系统通过识别和摧毁新生的转化细胞抑制肿瘤的生长，已有研究表明肿瘤微环境中细胞毒性T 细胞和记忆T 细胞浸润、B 淋巴细胞密集浸润与结直肠癌患者良好的预后相关。

1.2 围手术期肿瘤患者免疫功能与肿瘤预后

肿瘤术后复发和转移是常见的并发症，严重影响了肿瘤患者的长期生存率。按照肿瘤的种子与土壤学说，肿瘤复发的形成需要肿瘤细胞即“种子”和受纳器官理想的微环境即“肥沃的土壤”。因此，手术残留的肿瘤细胞在合适的微环境下发育会造成肿瘤的复发。研究表明，肿瘤细胞对微环境信号的依赖性在转移的早期阶段最高。而围手术期各种因素造成的全身炎症变化及麻醉药物的全身应用均可能作用于肿瘤微环境，影响肿瘤细胞早期定植，从而对肿瘤术后的复发和转移发挥一定作用。

手术应激是围手术期最主要的影响因素，其通过激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感神经系统而引起各种神经内分泌因子变化，不仅通过调节抗肿瘤免疫间接影响肿瘤生长，也可以直接调节肿瘤的生长和增殖，保护肿瘤细胞免受治疗的伤害。此外，外科手术过程中的局部组织损伤可激活Toll 样受体4/核因子-κB（Toll-like receptor 4/nuclear factorκB，TLR4/NF-κB）信号通路，从而引发一系列炎症因子的释放。研究表明，TLR4/NF-κB 信号通路的激活与肿瘤进展有关，抑制TLR4/NF-κB 信号通路的激活可发挥一定的抗肿瘤作用。

2 麻醉对结直肠癌患者围手术期免疫功能与肿瘤预后的影响

2.1 麻醉方法对结直肠癌患者围手术期免疫功能与肿瘤预后的影响

全身麻醉联合局部麻醉技术通过有效的围手术期镇痛能够减少患者对挥发性麻醉剂和阿片类药物的需求，进而减轻围手术期免疫抑制。结肠癌中高表达的电压门控钠通道与肿瘤的侵袭和转移行为密切相关。因此，局部麻醉药物本身可能也有一定的抗肿瘤作用。一项体外实验表明，一定浓度的利多卡因和罗哌卡因增强了肿瘤细胞的活性，但高浓度的利多卡因和罗哌卡因或局麻药的长期接触均显示出抑制结肠癌细胞增殖的作用。体外实验中，传统的肿瘤细胞单层培养方式很难真实地重建肿瘤微环境，而且肿瘤细胞在体外生存可能会丢失原始肿瘤的生物学特性，因此，要谨慎参考其结果。一项荟萃分析表明，与吸入性挥发性麻醉相比，使用丙泊酚全身静脉麻醉可能与改善肿瘤手术患者的无复发生存率和总生存率有关。

2.2 麻醉药物对结直肠癌患者围手术期免疫功能与肿瘤预后的影响

2.2.1 静脉麻醉药 已有研究表明，丙泊酚具有免疫保护和抗肿瘤作用。结肠癌中电压门控钠通道高表达与肿瘤的侵袭和转移行为密切相关，有研究发现丙泊酚可以抑制电压门控钠通道。因此，丙泊酚的抗肿瘤作用机制可能与电压门控钠通道有关，今后还需要进一步研究。

依托咪酯预处理可以抑制NF-κB 信号通路的激活，从而减少一系列炎症因子的释放。依托咪酯的这种抗炎特性可能有利于结直肠癌的抗肿瘤免疫。然而，依托咪酯通过激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）信号通路和诱导上皮-间充质转化促进结直肠癌细胞在体外和体内的迁移。

氯胺酮能够使Th1/Th2 的平衡向Th1 偏移，有益于结直肠癌患者的免疫调节。氯胺酮还可降低血管内皮生长因子的表达，抑制结直肠癌细胞迁移。氯胺酮可能通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体-CaMKⅡ-c-Myc 通路来抑制结肠癌细胞的有氧糖酵解，从而降低结肠癌细胞的存活率和迁移率。结直肠癌动物中，亚麻醉剂量的氯胺酮可诱导肿瘤抑制因子表达，显著抑制肿瘤生长，延长其生存期。

体外实验发现，咪达唑仑通过抑制NF-κB/活化蛋白-1（activated protein-1，AP-1）通路和丝裂原活化蛋白激酶通路的激活来阻断编码促炎介质[如CD80、白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和NO]的激活，从而抑制脂多糖诱导的巨噬细胞激活。

右美托咪啶作用于中枢神经系统和交感神经系统，肾上腺素能神经突触前膜的α2 受体可以控制儿茶酚胺的释放，其缓解交感神经的特性有利于降低围手术期免疫抑制，有利于机体发挥抗肿瘤作用。然而，已有证据表明右美托咪啶可以显著促进鼠类结肠癌细胞的滞留和转移瘤的生长，且α2 受体拮抗剂育亨宾可以阻断这一效应。

此外，肌松药顺阿曲库铵和泮库溴铵通过与上皮细胞、内皮细胞和CD14细胞上表达的烟碱乙酰胆碱受体α1 相互作用发挥抗炎作用。顺阿曲库铵可以通过调节p53 依赖的凋亡通路，有效地抑制结直肠癌细胞的增殖并诱导细胞凋亡。

2.2.2 挥发性麻醉药 虽然研究表明挥发性麻醉药具有抑制免疫和促进肿瘤进展的作用，但是七氟醚的抗炎和抗肿瘤特性最近也受到了关注。七氟醚可抑制TLR4 信号通路的激活，从而减少一系列炎症因子的释放，体外七氟醚还可抑制大肠肿瘤细胞的迁移和侵袭。然而，临床背景下，却并没有观察到其对肿瘤手术患者总生存率的有益影响，这可能与吸入麻醉容易引起较多的术后肺部并发症有关。

2.2.3 其他麻醉相关药物 回顾性研究结果表明，β-受体阻滞剂与结直肠癌患者良好预后之间存在显著的相关性。这可能与其阻断手术应激诱导的交感肾上腺素能信号有关，然而目前还缺乏前瞻性随机性的研究证据。

地塞米松是一种合成的糖皮质激素，具有免疫抑制作用。例如，地塞米松通过上调细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）来减弱CD28 共刺激通路，从而较好地抑制未成熟T 细胞的增殖和分化。然而，关于结肠癌的回顾性研究表明，围手术期单剂量的地塞米松可以减少术后全身炎症反应和并发症，且不影响肿瘤特异性生存率或总体生存率。

2.3 镇痛方式和药物对结直肠癌患者围手术期免疫功能与肿瘤预后的影响

2.3.1 阿片类药物 研究表明，阿片类药物具有潜在的免疫抑制作用及促进肿瘤进展的风险。在体内，阿片类药物既可以通过直接作用于表达μ型阿片肽受体和TLR4 的免疫细胞调节免疫功能，又可以通过中枢神经系统及其释放的免疫介质间接影响免疫功能。例如，吗啡降低结直肠癌患者Th1 细胞数量和Th1/Th2 比值，可能加速肿瘤的侵袭、复发和转移。此外，不同阿片类药物对机体免疫影响的程度可能不同。例如，在开腹结直肠手术中，与瑞芬太尼组麻醉相比，舒芬太尼组患者围手术期应激指标较稳定，T 淋巴细胞亚群的数量抑制较少，且血流动力学更稳定。然而，一些研究表明，某些阿片类药物可提高肿瘤患者的围手术期免疫功能，促进肿瘤细胞凋亡，减少术后转移。例如，体外实验表明，曲马多触发结肠癌干细胞的凋亡。地佐辛通过促进树突状细胞成熟，增强CD8T 细胞的增殖和细胞毒性，从而抑制结直肠癌转移。此外，结直肠癌患者术后应用地佐辛也观察到了其免疫保护优势，与单独使用舒芬太尼术后镇痛相比，地佐辛联合舒芬太尼术后镇痛可能通过抑制去甲肾上腺素和血清素的再摄取缓解肿瘤患者术后抑郁症状，改善睡眠质量，这在一定程度上能够避免由抑郁和睡眠差导致的免疫损害，有利于提高机体抗肿瘤免疫功能。

2.3.2 硬膜外镇痛 一项前瞻性随机试验表明，硬膜外镇痛减少了全身麻醉药量，减轻了结肠癌手术应激相关的抗肿瘤免疫反应损害。回顾性研究表明，硬膜外镇痛与结直肠癌患者术后较好的总体生存率相关。但也有回顾性研究表明，硬膜外镇痛与Ⅳ期结直肠癌手术患者较好的总生存率无关。在这些研究中，观察结果都不是关于肿瘤生存率，所以不能排除结直肠癌术后其他一些可能会影响患者生存率的因素，例如吻合口瘘、术后全身感染等。

2.3.3 超声引导下腹横肌平面阻滞 区域阻滞减轻手术应激，有良好的镇痛效果，减少了围手术期麻醉药物的使用。结直肠癌术前开始持续的腹横肌平面阻滞可减少围手术期血管内皮生长因子C、IL-6、肾上腺素和皮质醇等手术应激因子的产生。2.3.4 局部麻醉药物对伤口的局部浸润 一项前瞻性随机试验中，腹腔镜结直肠癌患者切除术后，分别采用以芬太尼为基础的镇痛方案和以罗哌卡因伤口浸润为基础的镇痛方案，两组患者的自然杀伤细胞活性和血清IL-2 水平比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05）。分析可能是因为未观察到罗哌卡因伤口浸润的相对免疫保护优势作用，与开腹手术相比，腹腔镜手术引起的免疫抑制较低。

2.3.5 非甾体抗炎药 前列腺素可直接作用于肿瘤细胞以抑制细胞凋亡和促进细胞迁移，还作用于间质组织以促进新生血管生成。非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶（cyclooxygenase，COX）活性，减少前列腺素的合成。流行病学和临床前数据均支持抗炎措施能预防和治疗肿瘤，尤其是阿司匹林在结直肠腺癌治疗中的有益作用。

2.4 其他麻醉因素

适宜的麻醉深度、术中肺保护性机械通气即个体化呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）值等均能在一定程度上降低术中炎症反应，从而有利于提高患者围手术期的免疫功能。

3 小结与展望

综上所述，麻醉对结直肠癌患者围手术期的免疫功能和肿瘤预后有重要的意义。丙泊酚全身静脉麻醉及全身麻醉联合局部阻滞的技术均有利于提高结直肠癌患者围手术期免疫功能，改善肿瘤预后。咪达唑仑、七氟醚、地塞米松、非甾体抗炎药等麻醉药物及术前开始持续的腹横肌平面阻滞、术中适宜的麻醉深度和肺保护性机械通气（个体化PEEP 值）等均可能通过减轻围手术期炎症反应，改善结直肠肿瘤患者围手术期的免疫功能。上述文献均表明，氯胺酮对结直肠癌患者具有免疫保护及抑制肿瘤进展的作用。此外，一些阿片类药物，如地佐辛和曲马多可能对结直肠癌患者有一定的免疫保护及抗肿瘤作用。但是，目前关于麻醉对结直肠癌患者长期预后影响的大部分文献都是回顾性研究，因此，今后还需要大量长期的前瞻性随机临床研究。同时，麻醉医师也应积极地与肿瘤学家、肿瘤免疫学家合作，更好地促进关于麻醉对特定结直肠癌患者围手术期的免疫功能和肿瘤预后影响的研究。