早期高危宫颈癌患者术后同步放化疗和序贯放化疗的疗效和安全性

陈变，杨健筌

1营山县人民医院肿瘤科，四川 南充 637700

2电子科技大学医学院，成都 610041

宫颈癌是临床常见的恶性肿瘤之一，在女性人群中，其发病率居全部恶性肿瘤第4 位，早期宫颈癌根治性手术与根治性放疗的疗效相当。研究表明，对于有高危因素的早期宫颈癌患者，术后行辅助放化疗能够提高患者的生存率。但术后同步放化疗是否优于序贯放化疗，各研究报道结果不一致，甚至研究结果相反。对于有高危因素的宫颈癌患者，术后同步放化疗的疗效是否优于序贯放化疗仍存在争议。基于目前的已有研究，本研究应用Meta 分析的方法分析术后同步放化疗和序贯放化疗对早期高危宫颈癌患者的疗效及安全性，以期为早期高危宫颈癌的临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

采用主题词和关键词相结合的方式，通过计算机 在 PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、CBM、维普及万方数据库中检索相关文献，检索时限均为建库至2021 年4 月。如果资料不全，通过邮件等方式联系原作者获得。中文检索词为“宫颈癌”“子宫颈癌”“同步放化疗”“同期放化疗”“序贯放化疗”，英文检索词为“cervical cancer”“cervical carcinoma”“carcinoma of cervix”“concurrent chemoradiotherapy”“sequential chemoradiotherapy”。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：①已发表的随机对照研究，语种为中文或英文；②患者经病理诊断确诊为宫颈癌，行宫颈癌根治术，术后分期为早期且存在高危因素，无放化疗禁忌证；③若文献为中文，则文献发表于北京大学图书馆“中文核心期刊”和（或）中国科技论文统计源期刊目录收录期刊；④同步组患者接受术后同步放化疗，序贯组患者接受术后序贯放化疗；⑤具有结局指标，包括总生存率和不良反应。排除标准：①文献纳入的是非早期高危宫颈癌患者；②患者术前行新辅助治疗；③研究数据不完整。

1.3 数据提取

由2 名研究者按照制订的文献纳入及排除标准筛选文献并提取相关数据，主要包括第一作者、发表时间、病例数、干预措施（化疗方案、放疗方式及剂量）及结局指标（3 年生存率、5 年生存率、3～4级骨髓抑制和胃肠道反应发生率）。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

采用Jadad 评分系统评价随机对照研究的方法学质量，评价项目包括盲法、分配隐藏、意向治疗分析、失访情况。总分为7 分，1～3 分为低质量，4～7 分为高质量。

1.5 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 版软件进行Meta 分析。离散型变量采用比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）表示效应量的大小。采用

χ

检验分析合并研究之间是否存在统计学异质性，当

I

≤50%且

P

≥0.10 时，表明各研究之间同质性较好，采用固定效应模型分析；当

I

﹥50%且

P

﹤0.10 时，表明各研究之间异质性较大，分析异质性来源，如临床异质性或方法学异质性等，去除后若异质性仍然存在，则采用随机效应模型分析。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

根据检索策略，初步筛选相关文献1181 篇，剔除重复发表的文献后获取459 篇，阅读文题和摘要，排除研究对象不符合、干预措施不符合、综述、非随机对照研究等448 篇，阅读全文，排除临床数据不全的文献3 篇，最终纳入8 篇。

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价

共纳入8 篇文献，其中中文文献6 篇，英文文献2 篇。在纳入的文献中，化疗方案为铂类单药或含铂的双药化疗；放疗方式是临床常用的三维适形放疗和调强放射治疗；多数文献质量偏低，部分为高质量文献。（表1）

表1 纳入研究的基本特征及方法学质量评价结果

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 3 年生存率 5 项研究报道了患者的3年生存率，共纳入415 例患者。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性（

I

=0%，

P

=0.92）；采用固定效应模型分析，结果显示，同步组早期高危宫颈癌患者的3 年生存率明显高于序贯组，差异有统 计 学 意 义（OR=3.95，95%CI：2.11～7.39，

P

﹤0.01）。（图1）

图1 同步组和序贯组早期高危宫颈癌患者3年生存率的Meta分析森林图

2.3.2 5 年生存率 5 项研究报道了患者的5 年生存率，共纳入1126 例患者。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性（

I

=9%，

P

=0.36）；采用固定效应模型分析，结果显示，同步组和序贯组早期高危宫颈癌患者的5 年生存率比较，差异无统 计 学 意 义（OR=0.97，95% CI：0.68～1.39，

P

=0.89）。（图2）

图2 同步组和序贯组早期高危宫颈癌患者5年生存率的Meta分析森林图

2.3.3 3～4 级骨髓抑制发生率 5 项研究报道了患者的3～4 级骨髓抑制发生率，共纳入1156 例患者。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性（

I

=0%，

P

=0.42）；采用固定效应模型分析，结果显示，同步组和序贯组早期高危宫颈癌患者的3～4 级骨髓抑制发生率比较，差异无统计学意义（OR=1.21，95%CI：0.91～1.63，

P

=0.20）。（图3）

图3 同步组和序贯组早期高危宫颈癌患者3～4级骨髓抑制发生率的Meta分析森林图

2.3.4 3～4 级胃肠道反应发生率 8 项研究均报道了患者的3～4 级胃肠道反应发生率，共纳入1382例患者。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性（

I

=0%，

P

=0.59）；采用固定效应模型分析，结果显示，同步组早期高危宫颈癌患者的3～4级胃肠道反应发生率明显高于序贯组，差异有统计学意义（OR=2.26，95%CI：1.63～3.14，

P

﹤0.01）。（图4）

图4 同步组和序贯组早期高危宫颈癌患者3～4级胃肠道反应发生率的Meta分析森林图

2.4 敏感性分析

逐一剔除单项研究，观察该研究对合并效应量的影响，结果显示，剔除某项研究后的合并效应量与未剔除该研究的效应量接近且结论一致，表明合并的研究结果稳定性较好。

2.5 发表偏倚

基于早期高危宫颈癌患者的5 年生存率绘制漏斗图，结果显示，漏斗图对称性可，说明研究结果存在发表偏倚的可能性较小。（图5）

图5 基于早期高危宫颈癌患者5年生存率的漏斗图

3 讨论

既往研究认为，早期宫颈癌术后高危因素包括：①盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移；②手术切缘阳性；③宫旁浸润；④肿瘤直径﹥4 cm。对于早期高危宫颈癌患者，术后给予辅助性放化疗相比单纯根治性手术治疗可获得明显的生存获益。Peters 等进行的一项Ⅲ临床研究显示，对早期高危宫颈癌患者给予术后同步放化疗较术后单纯放疗能够延长患者的生存时间，从而确立了同步放化疗在早期高危宫颈癌治疗中的地位。但同步放化疗所致的相关不良反应也引起学者的重视，术后序贯放化疗是否也能达到与同步放化疗相同的疗效，国内外学者进行了相关研究，但得出的结论不尽相同。Huang 等进行的一项Ⅲ临床研究结果显示，相比序贯放化疗，早期高危宫颈癌术后患者在接受同步放化疗治疗后，未能提高5 年生存率，同时增加了胃肠道不良反应的发生率。该研究结果引起了学者的广泛关注。同时也有学者指出，Huang 等纳入人群主要是东方人群，患者同步放化疗的耐受性较差，在欧美人群中是否存在生存差异，值得进一步研究。针对早期高危宫颈癌患者术后放化疗的最佳治疗组合方式仍无定论，本研究应用Meta 分析的方法评价术后同步放化疗与序贯放化疗在早期高危宫颈癌中的疗效及安全性。

本研究对国内外的8 篇文献进行Meta 分析，结果显示，与术后序贯放化疗相比，术后同步放化疗能够明显提高早期高危宫颈癌患者的3 年生存率（OR=3.95，95%CI：2.11～7.39，

P

﹤0.01），但并未提高患者的5 年生存率（

P

=0.89）。在不良反应方面，两组患者的3～4 级骨髓抑制发生率比较，差异无统计学意义（

P

=0.20），但同步组患者的3～4级胃肠道反应发生率明显高于序贯组（OR=2.26，95%CI：1.63～3.14，

P

﹤0.01）。

本研究也具有一定的局限性：①纳入研究的具体化疗方案不全相同，可能会影响Meta 分析结果的可靠性；②在不良反应的报道方面，多数研究仅笼统地分为骨髓抑制及胃肠道反应，没有具体的每项不良反应及不良反应分级的结果；③在长期疗效观察指标中，仅分析了3 年和5 年生存率，而未分析3 年和5 年无进展生存率；⑥纳入研究的人群均为东方人群，缺乏欧美人群的数据。

综上所述，与术后序贯放化疗相比，术后同步放化疗未能提高早期高危宫颈癌患者的5 年生存率，同时还增加了3～4 级胃肠道反应的发生率。鉴于本研究的Meta 分析纳入的文献数量有限，质量参差不齐，需谨慎对待本研究结果，希望将来有更多经科学设计、严谨实施的大样本的随机对照试验，为宫颈癌的临床治疗提供可靠依据。