多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合化疗在晚期子宫内膜癌治疗中的应用价值

王梦琦，杨敬敬，王文桃

郑州大学第三附属医院产科，郑州 450000

子宫内膜癌是目前最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌，居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位。子宫内膜癌发病率高、病死率高，发病群体多为围绝经期女性，主要症状为疼痛、阴道排液及出血等，还有少部分患者年龄较小，甚至尚未生育。子宫内膜癌严重危害女性的身体健康，且发病率呈上升趋势，年轻患者的发病率上升尤为明显。在雌激素受体阴性、复发、特殊病理类型的子宫内膜癌患者中化疗得到有效的应用，但化疗容易产生骨髓抑制、免疫力下降、胃肠系统不良反应，治疗时间过长患者多不能耐受，影响治疗效果。多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]是一种多聚 腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）核糖聚合酶，是一种DNA 修复酶，可以识别单链损伤DNA 断点，从而启动修复程序。PARP 抑制剂用于基因突变的肿瘤患者，由于其缺失基因重组功能，PARP 抑制剂可抑制单链损伤DNA 的修复，双重作用协同杀灭肿瘤细胞。经研究证明，单一化疗难以使子宫内膜癌患者取得良好的治疗效果。基于此，本研究探讨PARP抑制剂联合化疗治疗晚期子宫内膜癌的临床疗效，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年4 月至2021 年2 月郑州大学第三附属医院收治的晚期子宫内膜癌患者。纳入标准：符合子宫内膜癌相关诊断标准，且经临床、病理确诊为晚期；无心、肝、肾等重要器官功能障碍。排除标准：合并严重感染；合并其他恶性肿瘤。根据纳入与排除标准，共选取106 例晚期子宫内膜癌患者，按照治疗方法的不同，将其分为单纯化疗组及PARP 抑制剂组，每组53 例。单纯化疗组患者年龄36～60 岁，平均（48.5±8.6）岁；病理类型：腺癌20 例，腺鳞癌13 例，鳞状细胞癌10 例，浆液性乳头状腺癌10 例；临床分期：Ⅲ期23 例，Ⅳ期30例。PARP 抑制剂组患者年龄38～58 岁，平均（46.0±7.5）岁；病理类型：腺癌18 例，腺鳞癌16 例，鳞状细胞癌10 例，浆液性乳头状腺癌9 例；临床分期：Ⅲ期21 例，Ⅳ期32 例。两组患者年龄、病理类型、临床分期比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

单纯化疗组患者给予单纯化疗，静脉注射环磷酰胺500 mg/m，静脉注射多柔比星30～50 mg/m，静脉滴注卡铂50 mg/m，每3 周为一个治疗周期，共治疗6 个周期。PARP 抑制剂组患者在单纯化疗的基础上给予PARP 抑制剂——奥拉帕利口服，每次200 mg，每3 周为一个治疗周期，共治疗6 个周期。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 健康状况 治疗前后，采用卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分评估患者的健康状况，由高资历妇科主任医师进行记录，评分越高表明健康状况越好。

1.3.2 血清肿瘤标志物及炎性因子 治疗前后，采用酶联免疫吸附试验检测两组患者血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

1.3.3 T 淋巴细胞亚群检测 治疗前后，采用碱性磷酸酶-抗碱性磷酸酶（alkaline phosphatase-anti-alkaline phosphatase，APAAP）技术检测两组患者T 淋巴细胞亚群水平，包括CD3、CD4及CD8水平。

1.3.4 复发及转移情况 治疗2 个月后，比较两组患者的复发及转移情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 KPS 评分的比较

治疗前，两组患者KPS 评分比较，差异无统计学意义（

P

﹥0.05）；治疗后，PARP 抑制剂组患者KPS 评分明显高于单纯化疗组，差异有统计学意义（

P

﹤0.01）。（表1）

表1 治疗前后两组患者KPS 评分的比较（±s）

2.2 血清肿瘤标志物和炎性因子的比较

治疗前，两组患者血清CA125、CA19-9、TNF-α、IL-6 水平比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05）；治疗后，两组患者血清CA125、CA19-9、TNF-α、IL-6水平均低于本组治疗前，且PARP 抑制剂组患者上述指标水平均低于单纯化疗组，差异均有统计学意义（

P

﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物和炎性因子的比较

2.3 T 淋巴细胞亚群水平的比较

治疗前，两组患者CD3、CD4、CD8水平比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05）；治疗后，两组患者CD3、CD4水平均高于本组治疗前，CD8水平均低于本组治疗前，且PARP 抑制剂组患者血清CD3、CD4水平均高于单纯化疗组，CD8水平低于单纯化疗组，差异均有统计学意义（

P

﹤0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者T 淋巴细胞亚群水平的比较

2.4 复发和转移情况的比较

治疗2 个月后，单纯化疗组患者复发率为28.3%（15/53），远处转移率为32.1%（17/53），均高于PARP 抑制剂组的9.4%（5/53）、11.3%（6/53），差异均有统计学意义（

P

﹤0.05）。

3 讨论

早期子宫内膜癌患者症状不明显，易被忽视，当明显感到身体不适时，病情已进展至中晚期，错过了最佳的手术时机，此时，主要治疗方法为化疗，但化疗对机体正常生理功能损伤严重，会导致多种不良反应，降低患者的生活质量。PARP 抑制剂主要通过DNA 损伤修复发挥抗肿瘤作用，抑制DNA 损伤修复、破坏肿瘤细胞基因组是PARP抑制剂杀灭肿瘤细胞的机制。

子宫内膜癌患者治疗时，可能会出现多种不良反应，患者往往难以忍受。化疗虽然能够清除肿瘤细胞，但同时给患者身心健康带来不利影响。KPS 作为临床常用评价患者身体情况的指标，得到临床医师们的一致肯定。本文结果显示，治疗后2 个月，PARP 抑制剂联合化疗治疗子宫内膜癌患者KPS 评分较高，说明通过PARP 抑制剂联合化疗使患者身体健康恢复较快，同时提高了患者的治疗效果。

治疗期间，恶性肿瘤患者往往存在情绪问题，因此，抗肿瘤治疗过程中应及时评估患者的负性情绪，情绪好坏可直接影响患者的生活质量及病情进展。CA125 是一种糖蛋白，血清CA125 广泛分布于间皮细胞及中肾管上皮细胞，多在细胞内合成后分泌进入体腔。血清CA125 广泛存在于子宫内膜、子宫腹膜、宫颈上皮及输卵管内，是多种妇科疾病的重要指标。血清CA19-9 是一种由消化系统肿瘤细胞产生的高分子糖蛋白，以往研究多探究其在消化系统疾病诊疗中的应用价值。TNF-α是一种炎性启动因子，具有维持生理平衡的作用，调节细胞免疫功能，在炎症发生、发展过程中必不可少。IL-6 的异常表达与肿瘤细胞增殖、肿瘤进展、疾病治疗和患者的预后密切相关。本研究探讨PARP 抑制剂联合化疗治疗子宫内膜癌患者，结果显示，PARP 抑制剂组患者的血清CA125、CA19-9、TNF-α、IL-6 水平均较低，表明应用PARP 抑制剂联合化疗治疗晚期子宫内膜癌患者，可以抑制子宫内膜癌的进展，降低炎性反应程度。

T淋巴细胞亚群与恶性肿瘤患者的免疫功能密切相关。T 淋巴细胞亚群具有产生抗体、免疫监视、激活自然杀伤细胞等功能。T淋巴细胞作为一种免疫细胞，在机体抗肿瘤免疫反应中发挥调控作用。CD3是T 淋巴细胞的标志物，CD4为诱导T淋巴细胞，可以增强免疫应答反应，CD8T淋巴细胞在免疫反应中有负向调控作用，因此，CD8T 淋巴细胞数量越多，肿瘤细胞生长越好。本研究结果显示，治疗后，PARP 抑制剂组患者血清CD3及CD4水平均高于单纯化疗组，CD8水平低于单纯化疗组，说明PARP 抑制剂联合化疗治疗晚期子宫内膜癌患者，可以改善其免疫功能。

综上所述，PARP 抑制剂联合化疗可改善晚期子宫内膜癌患者的免疫功能状态，抑制肿瘤进展，改善患者预后。