宫颈癌患者血清鳞状细胞癌抗原、尿激酶型纤溶酶原激活物受体、CD105、转化生长因子-β 水平及临床意义
2021-09-15李静刘静张燕
李静，刘静，张燕
郑州大学第一附属医院1肿瘤科，2耳鼻喉科，3检验科，郑州 450000
宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，占所有女性恶性肿瘤的13%左右，是造成女性死亡的第二大恶性肿瘤，近年来其发病率逐年升高且呈年轻化趋势，对患者的生命安全造成严重威胁，因此早期明确诊断宫颈癌并及时治疗对改善患者预后具有重要意义。近年来分子生物学指标在恶性肿瘤的诊断中广泛应用，鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）是从鳞状上皮细胞分离的抗原，特异性高，宫颈癌患者中SCCA 水平显著升高。CD105 是一种与人血管内皮细胞增殖相关的细胞膜抗原，它是一种跨膜糖蛋白，一般在新生血管内皮细胞中表达水平升高，尤其是在肿瘤血管内皮细胞中呈过表达。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）已被证实是恶性肿瘤发生免疫逃逸的重要因子，可参与肿瘤细胞在人体中的免疫逃逸，同时诱导上皮-间充质转化，促进肿瘤侵袭和转移。尿激酶型纤溶酶原激活物受体（urokinase-type plasminogen activator receptor，uPAR）是以糖基化磷脂酰肌醇锚定在细胞表面的多功能受体，与配体结合后可以介导细胞外基质蛋白的非特异性水解过程，造成胶原纤维崩解，同时还可以诱导细胞的化学趋化及形状改变，在肿瘤侵袭、转移等多种生理和病理过程中发挥着重要作用。检测血清SCCA、CD105、TGF-β、uPAR 水平可能有助于宫颈癌患者的肿瘤分级和病理分期诊断。目前临床上关于上述几项指标联合诊断宫颈癌的报道较为少见，本研究分析了宫颈癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105 及TGF-β 水平，以期为宫颈癌的临床诊断提供指导和依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016 年2 月至2018 年12 月于郑州大学第一附属医院治疗的宫颈癌患者。纳入标准：①年龄25～55 岁；②经病理学检查确诊为宫颈癌；③初诊患者；④未接受过放化疗等抗肿瘤治疗。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②妊娠期或哺乳期女性；③合并自身免疫系统疾病、血液疾病、肝肾功能障碍等。依据纳入和排除标准，本研究共纳入158 例宫颈癌患者，作为宫颈癌组。同时选取宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）患者。纳入标准：①年龄25～55 岁；②经病理学检查确诊为CIN；③未接受过治疗。排除标准：①妊娠期或哺乳期女性；②合并肝、肺、肾功能异常；③近期有输血史。依据纳入和排除标准，本研究共纳入50 例CIN 患者，作为CIN 组。宫颈癌组和CIN组患者的年龄、体重指数等临床特征比较，差异均无统计学意义（P
﹥0.05）（表1），具有可比性。
表1 两组患者的临床特征（±s）
1.2 检查方法
于入院次日抽取患者空腹静脉血3 ml，2000 r/min离心30 min，离心半径为15 cm。采用HLC-723GXH 全自动糖化血红蛋白分析仪（购自日本东曹株式会社）和BS280 全自动生化分析仪（购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）检测两组患者的糖脂代谢指标，包括空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇；采用经过校准的台式水银血压计及合适的袖带测量患者坐位血压；采用酶联免疫吸附试验检测血清uPAR、CD105 及TGF-β 水平，采用微粒子酶联免疫分析法检测血清SCCA 水平，试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司。
1.3 统计学方法
2 结果
2.1 宫颈癌组和CIN 组患者血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平的比较
宫颈癌组患者的血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平均明显高于CIN 组，差异均有统计学意义（P
﹤0.01）。（表2）
表2 宫颈癌组和CIN 组患者血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平的比较（±s）
2.2 不同临床特征宫颈癌患者血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平的比较
TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移宫颈癌患者的血清SCCA 水平分别高于TNM 分期为Ⅰ～Ⅱ期、无淋巴结转移的患者，差异均有统计学意义（t
=5.227、5.139，P
﹤0.05）；低分化宫颈癌患者的血清uPAR 水平高于中高分化的患者，差异有统计学意义（t
=2.374，P
﹤0.05）；TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期、肿瘤直径≥5 cm、低分化、有淋巴结转移宫颈癌患者的血清CD105 水平分别高于TNM 分期为Ⅰ～Ⅱ期、肿瘤直径﹤5 cm、中高分化、无淋巴结转移的患者，差异均有统计学意义（t
=2.183、3.045、3.013、3.108，P
﹤0.05）；有淋巴结转移宫颈癌患者的血清TGF-β 水平高于无淋巴结转移的患者，差异有统计学意义（t
=3.350，P
﹤0.05）。（表3）
表3 不同临床特征宫颈癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平（n=158）
2.3 相关性分析
采用Pearson 相关分析法分析宫颈癌患者血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平的相关性，结果显示，宫颈癌患者的血清SCCA 与TGF-β 水平呈正相关（r
=0.431，P
﹤0.05），血清uPAR 与CD105 水平呈正相关（r
=0.332，P
﹤0.05），其余未见明显相关性。2.4 治疗前后宫颈癌患者血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平的比较
治疗1 个月后，宫颈癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P
﹤0.01）。（表4）
表4 治疗前后宫颈癌患者血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平的比较（±s）
3 讨论
宫颈癌是来源于宫颈鳞-柱交接部鳞状上皮和腺体的恶性肿瘤，作为女性最常见的恶性肿瘤之一，对女性的身心健康和生命安全造成严重威胁，其中4/5 的患者在发展中国家，近年来随着早期诊断方法的广泛应用，宫颈癌的临床诊断率得以提升。目前关于宫颈癌发病的具体机制尚未明确，而肿瘤的发生发展主要是由癌前病变、原位癌、浸润癌的连续演变过程，受到环境、宿主以及病毒等多种因素的影响，因此如何准确评估宫颈癌的相关病理特征已成为临床开展治疗的关键环节。宫颈癌早期无特殊性临床表现，传统的阴道镜、宫颈刮片等方法漏诊率较高，而血清学标志物可为宫颈癌的明确诊断提供依据。近年来细胞学检查具有较高的特异性，但敏感性较低，细胞学检查主要是通过观察细胞形态变化而看不到组织结构的改变情况，取材不准确或制片过厚、过薄均会影响最终诊断结果，宫颈脱落细胞常发生退变且容易受人为因素的影响，容易出现假阳性或假阴性。
本研究分析了宫颈癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平，SCCA 属于临床较为常用的肿瘤标志物，参与细胞外基质降解与肿瘤侵袭和转移，其在正常鳞状上皮中表达，尤其在宫颈癌中表达水平较高，特异性较高。研究发现，SCCA可以通过抑制肿瘤细胞凋亡并促进肿瘤细胞存活，从而影响细胞周期，也可以通过增加表皮生长因子的表达刺激细胞迁移，从而对细胞周期产生影响；此外还可以促进致癌转化，诱导多种细胞因子产生，促进原发性炎症。
CD105 属于同型二聚体细胞膜糖蛋白，可调节内皮间质信号传递，促进血管生成，参与肿瘤细胞的生长、分化、转移和复发。研究表明，恶性肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤组织中新生血管的生成，肿瘤新生血管与肿瘤生长、侵袭及转移密切相关。CD105 在肿瘤组织及其周围的血管内皮细胞中强表达，而在正常组织的血管中无表达，CD105 参与内皮细胞增殖及血管生成，在肿瘤新生血管生成过程中发挥了重要作用，因此CD105也被证实可作为抗肿瘤治疗的靶点。
uPAR 属于高度糖基化蛋白质，是尿激酶型纤溶酶原激活物特异性受体，存在于体内多种细胞及肿瘤细胞膜上，可以参与多种酶激活过程以及血管生成过程，促进肿瘤新生血管生成以及肿瘤的发生。有研究认为，肿瘤细胞的浸润、转移是一种不受调控的肿瘤组织取代正常组织的重建过程，uPAR 在宫颈癌细胞表面的表达水平高于正常组织，与本研究结果一致。
目前已经证实TGF-β 与宫颈癌的发生、发展具有紧密联系，它属于调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）分泌形成的细胞因子。研究发现，TGF-β具有多种生物学功能，可以参与细胞外基质的重建过程，对人体抗肿瘤免疫应答具有作用。有学者发现，TGF-β 参与了从宫颈不典型增生发展至原位癌、浸润癌的全过程，其表达上调促进了肿瘤新生血管生成过程，导致上皮细胞朝向具有侵袭能力的间质细胞转变，最终影响宫颈癌的侵袭和转移过程，与本研究结果一致。
本研究发现，宫颈癌组患者的血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平均明显高于CIN 组，提示在宫颈癌患者中上述指标过表达，说明了上述指标与肿瘤新生血管生成及宫颈癌的发生发展有关。本研究结果显示，TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移宫颈癌患者的血清SCCA 水平分别高于TNM 分期为Ⅰ～Ⅱ期、无淋巴结转移的患者（P
﹤0.05），低分化宫颈癌患者的血清uPAR 水平高于中高分化的患者（P
﹤0.05），TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期、肿瘤直径≥5 cm、低分化、有淋巴结转移宫颈癌患者的血清CD105 水平分别高于TNM 分期为Ⅰ～Ⅱ期、肿瘤直径﹤5 cm、中高分化、无淋巴结转移的患者（P
﹤0.05），有淋巴结转移宫颈癌患者的血清TGF-β 水平高于无淋巴结转移的患者（P
﹤0.05）。说明SCCA 对宫颈癌患者的临床分期、淋巴结转移具有一定的诊断价值，uPAR 对肿瘤分化程度具有一定的诊断价值，CD105 对临床分期、肿瘤直径、分化程度和淋巴结转移具有一定的诊断价值，TGF-β 对淋巴结转移具有一定的诊断价值。通过相关性分析发现，宫颈癌患者的血清SCCA 与TGF-β 水平呈正相关，血清uPAR 与CD105 水平呈正相关。开展有效的治疗后，宫颈癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平均明显降低。本研究分析了宫颈癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105 和TGF-β 水平，为预测宫颈癌发生发展、评估疗效提供了客观依据，但本研究入组患者数量少，随访时间较短，还需要进一步扩充样本量进行长期随访深入论证。综上述所，宫颈癌患者的血清SCCA、uPAR、CD105、TGF-β 水平均明显升高，且其表达水平与患者的临床特征具有一定关系，值得进一步研究。
