CalliSpheres载药微球联合索拉非尼治疗TACE后进展的不可切除肝癌患者中的疗效分析

方剑 姜仁鸦 汪正飞

原发性肝癌是我国目前发病率第4位、致死率第2位的恶性肿瘤，多数患者就诊时已失去手术机会。经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前治疗不可切除肝癌的主要方法。然而，仍有部分患者在TACE后短期内出现肿瘤进展，转为以系统性治疗为主，预后欠佳。

使用CalliSpheres载药微球的TACE（transarterial chemoembolization with durg-eluting beads，DEB-TACE）能够通过长效释药和更持久、彻底的血管栓塞弥补传统TACE的不足；索拉非尼则是目前临床上广泛使用的一线系统治疗药物，能够抑制TACE后缺氧环境对肿瘤血管生长的诱导。本研究回顾CalliSpheres DEB-TACE治疗TACE后改良实体瘤疗效评估标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）判定为进展的不可切除肝癌患者，探讨其有效性和安全性，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年1月至2020年1月衢州市人民医院接受TACE治疗进展的不可切除肝癌患者共38例。纳入标准：（1）均符合《原发性肝癌诊疗规范》中原发性肝癌的诊断标准[1-2]；（2）入组前6个月内曾接受TACE治疗，治疗前2周内mRECIST评定为疾病进展（progression of disease，PD），包括出现新发病灶、肿瘤直径总和增加≥20%；（3）Child-Pugh肝功能评级A或B级；（4）体力状态分析（performance status，PS）评分0～2分；（5）不适合手术切除或肝移植；（6）不适合局部消融治疗；（7）未接受过系统治疗；（8）主要器官功能正常。排除标准：（1）已知肝胆管细胞癌、混合细胞癌及纤维板层细胞癌；以往（5年内）或同时患有其它未治愈的恶性肿瘤；（2）在入组前3个月内接受DEB-TACE、肿瘤消融或对肝脏进行外部束放射治疗；（3）临床中接受过索拉非尼等抗血管生成药物、PD-1等免疫治疗；（4）肝内大血管转移（macrovascular invasion，MVI）或肝外转移（extrahepaticspread，EHS）；（5）Child-Pugh肝功能评级C级；（6）难以控制的腹水、肝性脑病或食管胃底静脉曲张出血。38例患者临床资料详见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准。

表1 38例患者临床资料

1.2 方法

1.2.1 DEB-TACE 根据说明书将CalliSpheres载药微球（苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司，蓝色型100～300μm）1瓶与30～50 mg注射用盐酸表柔比星混匀，30 min载药完成，静置5 min后备用。以Seldinger法经股动脉置入5 F动脉鞘后，于腹腔干等处行DSA检查明确肿瘤情况及血供特点，以2.7 F微导管超选择进入肿瘤供血动脉。通过三通管将碘对比剂和载药微球的混合液连通并不断搅动混匀，经微导管脉冲式注射到选择的肿瘤动脉内，当对比剂流动明显减慢直至停止时暂停栓塞。再次行DSA检查并决定是否继续栓塞，直到肿瘤染色完全消失。如1瓶CalliSpheres微球用完后仍有病灶染色，则选用100～300μm Embosphere载药微球继续栓塞，直至肿瘤染色消失。栓塞完毕后拔除导管鞘，压迫穿剌部位并包扎伤口，术侧下肢伸直制动24 h。

DEB-TACE的首次治疗在索拉非尼开始给药2～3周后完成。在随访期间影像学检查出现下列情况则重复DEB-TACE：（1）肿瘤坏死不完全；（2）病灶重新生长；（3）出现新病灶。治疗间隔≥2个月。

1.2.2 索拉非尼的使用 首次DEB-TACE前2～3周开始服用索拉非尼400 mg/d，介入治疗前、后2 d停用，术后第3天恢复至400 mg/d，并逐步加量至800 mg/d。出现不良反应则减至400 mg/d，或400 mg隔日给药。根据患者耐受情况调整用量。

1.3 疗效评估

1.3.1 PD的定义 基于肝癌治疗反应评估标准（response evaluation criteria in cancer of the liver，RECICL）[3]，本研究中PD定义为：无法通过TACE治疗受益的进展，即：（1）肝内肿瘤直径总和增加≥25%；（2）治疗后4周内肝功能Child-Pugh C级；（3）出现MVI或EHS；（4）连续2次DEB-TACE治疗后，肿瘤存活范围≥50%或肝内出现弥漫性新发病灶。当患者出现上述情况，则停止DEBTACE治疗。肝内出现新发病灶不认为出现PD。

1.3.2 主要观察终点 无进展生存期（progression-free survival，PFS）：指自首次服用索拉非尼当天直至第一次影像学评估PD或任何原因导致死亡的时间。总生存期（overall survival，OS）：指从首次服用索拉非尼当天开始到由于任何原因而死亡的时间。

1.3.3 次要观察终点 疾病进展时间（time to progression，TTP）：指患者从入组到出现PD的时间。无远处转移生存期（distant metastasis-free survival，DMFS）：患者从入组到出现MVI或EHS的时间。

1.3.4 不良反应 安全随访期为首次服用索拉非尼至末次治疗后90 d。期间每30 d随访1次。不良反应严重程度参照通用不良事件术语标准5.0版（Common Terminology Criteria Adverse Events Version 5.0）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以中位数表示，计数资料以频数（百分比）表示。采用Kaplan-Meier法分析中位OS、PFS、TTP、出现MVI或EHS时间，计算6个月、1年的累积生存率。

2 结果

2.1 DEB-TACE治疗次数及索拉非尼用药时间 38例患者共行DEB-TACE治疗49次，其中3例患者治疗3次，5例患者2次，30例患者1次。平均索拉非尼用药时间为（8.7±4.2）个月。

2.2 治疗效果 中位PFS时间为8.0个月，中位OS为12.0个月，6个月、1年的累积生存率分别为89.4%、59.1%。

2.3 PD模式 1年内出现PD 30例（79.0%），表现为肝内肿瘤直径总和增加≥25%9例（23.7%），MVI 10例（26.3%），EHS 7例（18.4%），肝功能进展至Child C级4例（10.5%）。中位TTP为6.0个月，中位DMFS 8.0个月。出现MVI的中位时间为8.0个月，出现EHS的中位时间为7.0个月。

2.4 安全性 索拉非尼用药6个月内不良反应发生情况见表2。ALT及AST升高、手足皮损、白细胞下降为最常见的不良反应，ALT升高为最常见的Ⅲ、Ⅵ级不良反应，发生率为57.9%（Ⅲ级42.1%，Ⅵ级15.8%）。

表2 索拉非尼用药6个月内出现不良反应发生情况[例（%）]

3 讨论

TACE是无法手术切除肝癌患者主要的治疗手段[4]。然而，不少因素制约了TACE的疗效，主要有：（1）栓塞剂的缺陷导致局部药物释放缺少稳定性和准确性，且由于肿瘤的动脉供血模式的差异，沉积的碘油混悬剂容易流失致供瘤血管再通；（2）血管栓塞后造成肿瘤周围缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）上调，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等表达增多，促进了肿瘤新生血管生长、侵袭，从而加速肿瘤进展。因此，部分肝癌患者在传统TACE后仍在短期内出现肿瘤进展，转为以系统性治疗为主，预后较差。

CalliSpheres是目前应用较广的国产载药微球，能够达到彻底、长期栓塞肿瘤血管的效果，同时能缓慢释放所载药物，提高肿瘤内的化疗药物浓度、延长药物作用时间。因此，CalliSpheres载药微球被认为能够弥补传统TACE栓塞剂的不足，对于TACE反应欠佳的肿瘤能够取得更好的疗效[5-6]。索拉非尼是《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》所推荐的一线系统治疗药物[7]。除了可以通过阻断RAF/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤细胞生长外，还能直接抑制VEGF受体，减少缺氧环境下肿瘤新生血管的形成[8]。因此，TACE联合索拉非尼被认为是具有应用前景的联合治疗方式，能够明显提高不可切除肝癌的治疗效果。

然而，当TACE术后出现mRECIST进展时，在索拉非尼的基础上，继续行TACE能否使肝癌患者额外受益，一直存在争议[9-10]。Kudo等[11]在TACTICS研究中发现：（1）mRECIST所认为的肝癌进展，并不意味着TACE治疗的失败，即使肝内出现了新的病灶进展，继续行TACE治疗仍有治疗作用；（2）将基于RECICL来重新定义的肿瘤进展标准，即无法TACE治疗的进展作为是否停止TACE治疗的依据，能够使患者更大程度地从TACE中获益。因此，在本研究中，参考RECICL的标准，将PD及停止DEB-TACE的标准定义为无法通过TACE治疗受益的进展，新发病灶则不被认为是PD。同时，并未规定固定的DEB-TACE治疗间期，而是采取按需重复的原则，延长了两次DEB-TACE的治疗间隔。

本研究中，经DEB-TACE联合索拉非尼治疗的传统TACE后进展肝癌患者的中位OS为12.0个月，优于单用索拉非尼治疗进展期肝癌的生存时间（中位OS 6.5～10.7个月）[12]。可能原因有：（1）CalliSpheres载药微球弥补了传统栓塞剂的不足，对于因肿瘤血供模式、碘油沉积效果等因素导致介入术后反应欠佳的肿瘤能够取得更好的疗效；（2）TACTICS中所定义的PD及停止TACE治疗的标准更适于评价肝癌TACE术后的效果，并能使TACE更充分地发挥其治疗作用；（3）首次DEBTACE前口服索拉非尼至少2周，能够改变肿瘤的血供模式，下调术后缺氧诱导因子的表达，从而有利于提高联合治疗的效果[11]。

在对于安全性的观察中，相较既往研究，并未观察到因DEB-TACE而额外出现的不良反应种类，Ⅲ、Ⅳ级不良反应的发生率亦无明显升高[11]。提示联合使用Calli－Spheres载药微球的DEB-TACE并不会增加额外的安全风险。这可能与采用按需重复DEB-TACE的方案有关。由于减少了单位时间内DEB-TACE的次数，可能减弱了血管栓塞对于肝功能的影响及对肝硬化进程的促进。可见为了使患者受益最大化，究竟是增加介入治疗次数，还是侧重保护肝功能尽量延长治疗间隔，是一个值得思考的问题。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究样本量较小，且为回顾性研究，无法设置对照组。其次，由于采用RECICL而非mRECIST为基础来定义PD，且相关研究较少，无法与其他文献中的PFS进行比较。因此，本研究结论还需要大样本、多中心、前瞻性临床研究来进一步验证。

综上所述，TACE治疗后肿瘤进展的患者，仍然具有继续DEB-TACE治疗的价值。对于这类患者，使用CalliSpheres载药栓塞微球的DEB-TACE联合索拉非尼能够获得较单用索拉非尼更好的疗效，并且不会增加额外的风险。