加权发病率综合征联合抗菌药物算法在胆道感染中的应用

杨俊杰 黄芸菲 秦瑞 刘冰洋 谢振业 金栋材 金雨虹

胆道感染（biliary tract infections，BTI），包括胆管炎和胆囊炎，严重的BTI 30 d全因死亡率可高达8.4%[1]。虽然阻塞胆道的引流被认为是伴有梗阻的BTI患者治疗的基础[2]，但适当的经验性抗菌药物使用对于控制全身脓毒症和改善危重患者预后至关重要[3]。这种有效的经验治疗需要当地病原菌流行病学研究和抗菌药物敏感性数据的支持[4]。传统的流行病学数据仅能涵盖特定细菌的药物敏感性问题，而临床医生更关心患者胆汁中哪种抗菌药物最适合治疗目前的情况。自Hebert等[5]首先建议使用加权发病率综合征联合抗菌药物算法（WISCA）以来，该法已被应用于指导腹腔[6]、尿路[7]以及血流感染[8]的抗菌药物使用。笔者回顾性分析宁波市医疗中心李惠利医院BTI病原菌的分布和耐药情况，并应用WISCA计算各药物的加权敏感性，以期为临床经验治疗提供参考。

1 材料和方法

1.1 标本来源 收集2015年1月1日至2020年9月30日本院首次送检结果阳性的934例BTI患者的胆汁标本培养分离得到病原菌1 251株（同一例患者连续分离出同一菌株不重复计入）。本研究经本院医学伦理委员会批准（KY2020PJ168）。

1.2 方法

1.2.1 细菌培养及药敏试验 严格按照《全国临床检验操作规程》，采用法国生物梅里埃公司生产的VITEK Compact 2全自动细菌鉴定药敏分析仪培养菌株，严格按照说明书操作，采用配套的鉴定卡及AST药敏卡进行鉴定和药敏分析。质控菌株：ATCC 25922大肠埃希菌，ATCC 700323霍氏肠杆菌，ATCC 29213金黄色葡萄球菌，ATCC 700327铅黄肠球菌，ATCC 29212粪肠球菌。

1.2.2 应用WISCA分析病原菌的加权敏感性 使用以下公式计算[5]：

某一抗菌药物a加权敏感性=a对于菌A敏感性×菌A的构成比+a对于菌B敏感性×菌B构成比+a对于菌C敏感性×菌C的构成比+……。

某两种抗菌药物a联合b加权敏感性=a联合b对于菌A敏感性×菌A的构成比+a联合b对于菌B敏感性×菌B构成比+a联合b对于菌C敏感性×菌C的构成比+……（其中A、B、C代表BTI病原菌）

两种药物a联合b对于菌A敏感性（%）=（a对于菌A敏感菌株+b对于菌A敏感菌株-a和b对于A共同敏感菌株）/菌A菌株检测总数）×100。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件。计数资料以频数（百分率）表示，两样本间比较采用χ2检验，多样本间比较采用Pearson χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病原学检查结果

2.1.1 胆汁培养病原菌分布构成情况 在1 251株纳入分析病原菌中，革兰阴性杆菌812株，占64.9%；革兰阳性球菌363株，占29.0%；真菌76株，占6.1%；未检出厌氧菌。详见表1。

表1 1 251株胆汁培养病原菌分布构成比

2.1.2 革兰阴性杆菌耐药情况

2.1.2.1 主要革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率 耐药率前4位分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌，详见表2。

表2 主要革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率（%）

2.1.2.2 大肠埃希菌耐药情况 大肠埃希菌对各抗菌药物耐药率比较差异有统计学意义（χ2=2475.940，P＜0.01），抗菌药物耐药率由低到高呈阶梯样分布，将替加环素作为一组；阿米卡星、亚胺培南、厄他培南、哌拉西林他唑巴坦、呋喃妥因、头孢替坦、妥布霉素、头孢哌酮舒巴坦、庆大霉素作为一组；头孢吡肟、头孢他啶作为一组；复方新诺明、左氧氟沙星、氨曲南、环丙沙星、氨苄西林舒巴坦、头孢曲松、氨苄西林、头孢唑林作为一组，各组间比较耐药率比较差异有统计学意义（P＜0.05），组内不同抗菌药物耐药率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2.1.2.3 肺炎克雷伯菌耐药情况 肺炎克雷伯菌对各抗菌药物耐药率比较差异有统计学意义（χ2=488.651，P＜0.01）。抗菌药物耐药率由低到高呈阶梯样分布，将替加环素作为一组；厄他培南、亚胺培南、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、头孢替坦、妥布霉素作为一组；头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟、庆大霉素、头孢他啶、复方新诺明、氨曲南、左氧氟沙星作为一组；环丙沙星、呋喃妥因、头孢曲松、氨苄西林舒巴坦、头孢唑林、氨苄西林作为一组，各组间耐药率比较差异有统计学意义（P＜0.05），组内不同抗菌药物耐药率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.1.2.4 铜绿假单胞菌耐药情况 铜绿假单胞菌对各抗菌药物耐药率比较差异有统计学意义（χ2=450.289，P＜0.01）。各抗菌药物耐药率由低到高呈阶梯样分布，将阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶作为一组；亚胺培南作为一组；头孢替坦、头孢唑林、头孢曲松、氨苄西林舒巴坦、复方新诺明、氨苄西林、呋喃妥因作为一组，各组间耐药率比较差异有统计学意义（P＜0.05），组内不同抗菌药物耐药率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.1.2.5 阴沟肠杆菌耐药情况 阴沟肠杆菌对各抗菌药物耐药率比较差异有统计学意义（χ2=246.670，P＜0.01）。各抗菌药物耐药率由低到高呈阶梯样分布，将阿米卡星作为一组；替加环素作为一组；妥布霉素、呋喃妥因、庆大霉素、亚胺培南、头孢吡肟、复方新诺明作为一组；哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星、厄他培南、环丙沙星、头孢哌酮舒巴坦作为一组；头孢他啶、氨曲南、头孢曲松、头孢替坦、头孢唑林作为一组，各组间耐药率比较差异有统计学意义（P＜0.05），组内不同抗菌药物耐药率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.1.3 革兰阳性球菌耐药情况

2.1.3.1 主要革兰阳性球菌耐药情况 耐药率前4位分别为粪肠球菌、鹑鸡肠球菌、铅黄肠球菌、鸟肠球菌，详见表3。

表3 主要革兰阳性球菌对抗菌药物的耐药率（%）

2.1.3.2 粪肠球菌耐药情况 粪肠球菌对各抗菌药物耐药率比较差异有统计学意义（χ2=521.028，P＜0.01）。各抗菌药物耐药率由低到高呈阶梯样分布，将替加环素、万古霉素作为一组；氯霉素、头孢噻肟作为一组；氨苄西林、呋喃妥因、利奈唑胺、青霉素、莫西沙星、环丙沙星作为一组；左旋氧氟沙星、庆大霉素、链霉素作为一组；红霉素、四环素、克林霉素作为一组，各组间耐药率比较差异有统计学意义（P＜0.05），组内不同抗菌药物耐药率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.1.3.3 鹑鸡肠球菌耐药情况 鹑鸡肠球菌对各抗菌药物耐药率比较差异有统计学意义（χ2=328.361，P＜0.01）。各抗菌药物耐药率由低到高呈阶梯样分布，将氨苄西林、呋喃妥因、替加环素、环丙沙星、莫西沙星、青霉素、利奈唑胺、链霉素、庆大霉素作为一组；左旋氧氟沙星作为一组；四环素、红霉素、万古霉素、克林霉素作为一组，各组间耐药率比较差异有统计学意义（P＜0.05），组内不同抗菌药物耐药率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.1.3.4 铅黄肠球菌耐药情况 铅黄肠球菌对各抗菌药物耐药率比较差异有统计学意义（χ2=296.551，P＜0.01）。各抗菌药物耐药率由低到高呈阶梯样分布，将复方新诺明作为一组；氨苄西林、替加环素作为一组；阿莫西林作为一组；呋喃妥因、链霉素、青霉素、庆大霉素作为一组；环丙沙星、利奈唑胺、莫西沙星、四环素、左旋氧氟沙星作为一组；红霉素、克林霉素、万古霉素、氯霉素、头孢噻肟作为一组，各组间耐药率比较差异有统计学意义（P＜0.05），组内不同抗菌药物耐药率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.1.3.5 鸟肠球菌耐药情况 鸟肠球菌对各抗菌药物耐药率比较差异有统计学意义（χ2=102.897，P＜0.01）。各抗菌药物耐药率由低到高呈阶梯样分布，将替加环素、万古霉素作为一组；氯霉素、头孢噻肟、呋喃妥因、利奈唑胺、环丙沙星、链霉素、莫西沙星、左旋氧氟沙星、庆大霉素、氨苄西林、青霉素作为一组；四环素、红霉素、奎奴普汀/达福普汀、克林霉素作为一组，各组间耐药率比较差异有统计学意义（P＜0.05），组内不同抗菌药物耐药率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.1.4 真菌耐药情况

2.1.4.1 主要真菌耐药情况 耐药率前2位分别为真菌白假丝酵母和光滑假丝酵母，详见表4。

表4 主要真菌对抗菌药物的耐药率（%）

2.1.4.2 白假丝酵母耐药情况 白假丝酵母对各抗菌药物耐药率比较差异无统计学意义（χ2=5.026，P＞0.05）。

2.1.4.3 光滑假丝酵母耐药情况 光滑假丝酵母对各抗菌药物耐药率比较差异有统计学意义（χ2=21.315，P＜0.01）。各抗菌药物耐药率由低到高呈阶梯样分布，将两性霉素B作为一组；伏立康唑、氟康唑作为一组；伊曲康唑作为一组，各组间耐药率比较差异有统计学意义（P＜0.05），组内不同抗菌药物耐药率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 WISCA计算结果

2.2.1 不同抗菌药物对胆汁培养革兰阴性杆菌的加权敏感性 见表5。

表5 不同抗菌药物对胆汁培养革兰阴性杆菌的加权敏感性（%）

2.2.2 不同抗菌药物对革兰阳性球菌胆汁培养结果的加权敏感性 见表6。

表6 不同抗菌药物对革兰阳性球菌胆汁培养结果的加权敏感性（%）

2.2.3 不同抗菌药物对真菌胆汁培养结果的加权敏感性 见表7。

表7 不同抗菌药物对真菌胆汁培养结果的加权敏感性（%）

2.2.4 临床常见两种抗菌药物联合使用对胆汁培养结果的加权敏感性 见表8。

表8 临床常见两种抗菌药物联合使用对胆汁培养结果的加权敏感性（%）

3 讨论

BTI的病原菌通常来源于胃肠道的内源性菌群，感染途径包括肠道逆流、血液和淋巴道，根据全国细菌耐药网2014—2019年胆汁细菌耐药监测报告，我国BTI的病原菌以革兰阴性杆菌为主，主要为肠杆菌目细菌，居前4位的是大肠埃希菌（30.9%）、肺炎克雷伯菌（12.7%）、铜绿假单胞菌（4.9%）、鲍曼不动杆菌（2.2%），而革兰阳性球菌中占前2位的是屎肠球菌（10.1%）、粪肠球菌（8.6%）[9]。本研究病原菌分布及构成与上述文献对比，革兰阴性杆菌情况基本相符，而革兰阳性球菌存在差异，特别是对万古霉素具有高耐药性的鹑鸡肠球菌（4.4%）、铅黄肠球菌（4.3%）占比较高，体现了本区域BTI病原菌的特异性。

BTI患者肠杆菌科临床分离株耐药情况日益严重[9]，特别是广谱β-内酰胺酶（ESBL）和碳青霉烯酶导致经验性抗菌药物选择范围的日益缩小。有文献报道胆汁肺炎克雷伯菌产ESBLs率低于大肠埃希菌[6，10]，本研究发现肺炎克雷伯菌对三、四代头孢菌素、氨曲南的耐药率低于大肠埃希菌。对于上述两种肠杆菌科细菌耐药率最高的三代头孢是头孢曲松，分别是肺炎克雷伯菌（33.6%）和大肠埃希菌（68.2%），可能与其在门急诊的高使用频率有关。本研究结果提示亚胺培南对于除铜绿假单胞菌以外的其它主要革兰阴性杆菌株均有较高敏感性，与国际上关于碳青霉烯类耐药菌在急性胆管炎和胆囊炎患者中患病率较少的报道一致[11]。

传统药敏监测数据专注于特定病原体对于抗菌药物的耐药率问题，WISCA提供了抗菌药物的预期覆盖率指标即加权敏感性，并允许在同一尺度上对不同抗菌药物及其组合进行直接比较[7]。同样是以入院后首次胆汁培养结果为研究对象，Hebert等[5]研究结果显示单药覆盖率靠前的有美罗培南（91.0%）、哌拉西林他唑巴坦（88.0%），联合治疗覆盖率占优势的有美罗培南联合万古霉素（96.0%）、哌拉西林他唑巴坦联合万古霉素（93.0%）[5]。国内2010—2014年BTI相关数据也提示阿米卡星、亚胺培南、哌拉西林他唑巴坦和厄他培南对社区获得性分离株的加权敏感性均高于80.0%[6]。相比之下，本研究所涉及单药与联合用药覆盖率大多有下降趋势，加权敏感性超过80.0%的抗菌药物种类也有减少，这一结果除了与菌种构成不完全相同有关外，更多反映了国内肠杆菌科耐药性随时间而增长的趋势[12]，需要临床引起高度重视。

需要说明的是，除了覆盖尽可能广泛的感染菌株，经验性选择抗菌药物还需要考虑局部药代动力学和药效学（药物在胆汁内浓度），抗菌药物使用史，肾功能和肝功能，过敏史和其他不良事件等因素[11]。本研究中以革兰阴性杆菌为例，虽然阿米卡星的加权敏感性高于亚胺培南，但是由于其胆汁与血浆脓毒比值仅为0.3[13]，且具有肾毒性，因此亚胺培南仍然是本地BTI患者针对革兰阴性杆菌的首选。革兰阳性球菌方面，尽管之前的国际指南推荐经验性联用万古霉素[11]，但基于本地菌种构成的特异性和耐药性分析，针对革兰阳性球菌的联合治疗替加环素可作为首选，国外也有相关文献[14]支持这一结论。

本研究存在着以下局限：（1）引入分析讨论的均为培养阳性菌株，尽管之前有本地区文献报道胆汁培养阳性率为68.2%[10]，但仍可能导致结果存在选择偏倚；（2）尽管厌氧菌作为BTI的重要组成部分[11，13]，但本研究未能分离相关菌株，需要根据相关指南[15]加以改进；（3）为扩大样本量进行加权计算，笔者引入了近5年的胆汁培养结果，事实上随着时间的推移，逐年的菌株药物敏感性及构成可能存在差异，较短时间段内的大样本数据可能提供更准确的信息。

综上所述，本院BTI的病原菌耐万古霉素革兰阳性球菌占比高，革兰阴性杆菌多数对亚胺培南敏感，WISCA提示，亚胺培南仍然是针对革兰阴性杆菌的良好选择，替加环素则可作为联合治疗的首选。