中性粒细胞/淋巴细胞比值与心血管病相关性的研究现状

周润露 赵雅静* 莫金鑫 张田田 张彩艳

1 云南省阜外心血管病医院高血压病区，云南省昆明市 650032；2 昆明医科大学第二附属医院心内科，云南省昆明市 650032

【提要】 心血管疾病在全世界人群中均有着较高的发病率和死亡率，炎症和氧化应激与心血管疾病发病密切相关，炎症生物标志物在临床及相关的研究中备受关注。近年来越来越多的研究结果表明，中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)可作为心血管疾病、内分泌疾病、肿瘤、慢性肾脏疾病等的可靠标志。本文就NLR的人群差异、NLR与心血管疾病的关系以及NLR作为心血管疾病风险预测因子的研究概况等进行了综述。

中性粒细胞是先天免疫系统中重要的吞噬细胞，与巨噬细胞、上皮细胞、补体系统、模式识别受体共同构成先天免疫系统。模式识别受体中的Toll受体可感知双链DNA、细菌外壳蛋白、细菌热激蛋白及其他毒素等病原体的“危险信号”，引起细胞信号的变化，改变心脏及血管功能。在心血管系统中有着关键作用的活性氧和活性氮是机体先天免疫的基本组成部分。淋巴细胞是适应性免疫系统中重要的特异性免疫应答细胞，包括T细胞和B细胞，它们与B细胞产生的抗体在某些固有免疫细胞(如内皮细胞、树突状细胞、吞噬细胞等)和分子参与下，完成细胞免疫及体液免疫应答。先天免疫系统能与适应性免疫系统相互作用，如部分固有免疫细胞参与适应性免疫过程，一氧化氮、活性氧等可调节T细胞功能和存活，一氧化氮、超氧化物、细胞因子、TLR的配体可调节血管黏附分子和趋化因子的表达，促进T细胞进入靶组织等[1]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil to Lymphocyte ratio，NLR)可反映机体先天免疫与适应性免疫间的平衡，其作为一种简单可信、易于检测、低成本的炎性生物标记物，与部分心血管疾病的发展、严重程度及预后等相关。

1 NLR水平的人群差异

Azab等[2]通过分析一个较大的队列人群(9 427人，平均年龄47岁)发现，人群的NLR平均值为2.15；与非西班牙裔白人[2.24，95%CI(2.19～2.28)]相比，非西班牙裔黑人[1.76,95%CI(1.71～1.81)]和西班牙裔[2.08,95%CI(2.04～2.12)]的平均NLR值较低。研究还发现，糖尿病、心血管疾病患者和吸烟者的NLR明显高于非糖尿病、心血管疾病患者和吸烟者；随着BMI的增加，人群的NLR呈显著增加趋势，调整混杂因素后这种关联仍然存在。此外，人群NLR与年龄显著相关，但与性别、教育程度、饮酒习惯无明显相关性。Forget等[3]的研究(n=413，21～66岁，中位年龄38岁)结果显示，健康非老年成年人群的NLR正常值范围为0.78～3.53。Huguet等[4]根据来自阿根廷的71 873名受试者(年龄16～103岁，平均年龄50.4岁，女性占66.1%)的数据建立了人群NLR参考值，结果发现人群NLR的平均值为2.21，中位数为1.91，NLR值与年龄、性别有关。Lee等[5]报道，亚洲人群的NLR值普遍低于其他种族；其中来自韩国的健康人群队列(n=12 160)分析结果显示，人群的平均NLR为1.65，男女分别为1.63和1.66；受雌孕激素的影响，在年龄<50岁的人群中女性的NLR高于男性，而在年龄>51岁的人群中则刚好相反。我国一项针对24 029名健康受试者NLR值范围的研究结果显示，在18～65岁人群中，NLR的正常值范围男性为0.90～2.94，女性为0.85～3.06；而在年龄>65岁人群中，男性正常值范围为0.95～3.57，女性为0.83～3.30[6]。

2 NLR与心血管疾病

2.1 NLR与心力衰竭 心力衰竭(HF)是机体心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和(或)射血功能受损，致使心排血量不能满足机体组织代谢需要而出现一系列器官组织灌注不足表现的一种临床综合征。研究显示，炎症细胞因子可引起心脏循环功能障碍，包括对心脏的正性肌力影响的早期效应以及造成心脏收缩舒张功能下降的后期效应[7]。一项荟萃分析结果显示[8]，NLR可作为一种新的炎症生物标志物，作为HF患者全因死亡率的预测指标。NLR每增加1%，HF患者全因死亡的风险增加28%；患者机体中活化的中性粒细胞可释放多种水解蛋白酶促进心肌坏死；由于淋巴细胞的凋亡，患者淋巴细胞减少。Cho等[9]根据急性心力衰竭患者病情的加重因子，将患者分为感染或缺血组和非感染或非缺血组进行研究发现，因感染或局部缺血而病情加剧的患者，其NLR的临界值为7.0，住院和出院后3年的死亡风险均增加；而不是因感染或局部缺血而病情恶化的患者，其NLR的临界值为5.0。Boralkar等[10]报道，根据患者入院时的NLR和入院后NLR的变化，可预测GWTG-HF风险评分增加的急性射血分数保留性心衰患者的临床结局。Khalil等[11]报道，NLR对预测接受经导管主动脉瓣置换术治疗患者的预后具有潜在的价值，患者的NLR与其术后的心力衰竭再入院率独立相关，NLR临界值为4.0时预测患者术后因心力衰竭再住院的灵敏度为60%，特异度为57%。

2.2 NRL与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是一种动脉壁慢性炎症性疾病[12]。研究表明，动脉粥样硬化炎症可动员中性粒细胞到循环中，中性粒细胞可促进单核细胞募集和巨噬细胞活化，并与活化的血小板相互作用促进炎症反应，进一步促进动脉粥样硬化发展。在动脉粥样硬化晚期，中性粒细胞可直接作用于基质降解因子，促进其释放，导致其纤维帽变薄，使斑块易于破裂[13]。动脉粥样硬化患者的淋巴细胞减少，机体在应激反应中，皮质类固醇水平升高，抑制细胞毒性T细胞生成，同时导致淋巴细胞凋亡增加[14]。一些研究结果[15-16]显示，NLR可作为预测冠状动脉粥样硬化、急性冠脉综合征的指标。Fan等[17]报道，NLR可作为进行首次行经皮冠状动脉介入治疗的非ST段抬高型心肌梗死患者是否发生主要不良心血管事件(MACE)的独立预测因子，根据单核细胞与淋巴细胞比，结合NLR分析可提高预测MACE患者预后的价值。Meng等[18]报道，根据中性粒细胞计数和NLR可初步判断动物的颈动脉内膜和中膜厚度。

2.3 NLR与心律失常 机体心脏搏动的频率、节律、起源部位、传导速度或搏动次序的异常被称为心律失常。房颤是其中一种最常见的心律失常类型。Berkovitch等[19]报道，动脉粥样硬化患者的NLR与其新发房颤的发生呈正相关，NLR每增加1单位，患者新发房颤事件的发生风险增加14%，死亡风险增加20%；在年龄>50岁的患者中，高NLR患者累计发生房颤的频率明显高于低NLR患者。Cosansu等[20]根据服用华法林抗凝达标程度，将房颤患者分为治疗窗内时间(TTR)≥65%组和TTR<65%组进行研究发现，TTR<65%组患者的NLR值高于TTR≥65%组患者，NLR值与房颤患者非瓣膜病性房颤卒中危险(CHA2DS2-VASc)评分和出血风险的评估(HAS-BLED)评分呈显著正相关；NLR诊断界值为2.17时，根据NLR预测TTR≥65%患者发生房颤的灵敏度为81%、特异度为71%。Canpolat等[21]报道，患者术前NLR可作为预测其行冷冻球囊导管消融术治疗后房颤复发的指标，NLR诊断界值为3.15时，根据NLR预测患者房颤复发的灵敏度为84%、特异度为75%；术前NLR>3.15的房颤患者行消融术后房颤复发的风险是NLR>3.15患者的2.5倍。一项Meta分析结果显示[22]，患者术前NLR可作为预测其心脏手术后房颤发生的指标，术前NLR异常升高患者术后发生房颤的概率比术前NLR未异常升高者增高42%。

2.4 NLR与感染性心内膜炎 感染性心内膜炎是指微生物感染心内膜表面，可伴有赘生物的形成。患者心内膜在异常的血流动力学影响下受损，血小板聚集、血小板微血栓形成、纤维蛋白沉着可在心内膜形成结节样无菌性赘生物；细菌感染人体进入循环后，会引起短暂的菌血症，细菌在经过患者受损的心内膜时在其表面赘生物处定居，进一步促进血小板的聚集和纤维蛋白的沉着。Bozbay等[23]根据感染性心内膜炎患者入院时NLR值将患者分为高NLR组(NLR>5.46)和低NLR组(NLR≤5.46)进行研究发现，高NLR组患者的院内心力衰竭、急性肾衰竭、室性心律失常、败血症休克、院内死亡等不良事件发生率均高于低NLR组患者。Meshaal等[24]报道，感染性心内膜炎患者的NLR与其败血症及动脉栓塞等并发症的发生率呈正相关，NLR诊断界值为5.035时，根据NLR预测患者发生脓毒血症的灵敏度为71.8%，特异度为68.5%；NLR诊断界值为8.085时，根据NLR预测患者发生院内死亡的灵敏度为60%，特异度为84.8%。

2.5 NLR与高血压 近年来，越来越多的学者认为高血压是一个炎症过程，先天性免疫及适应性免疫参与其中[25]。Srinivasagopalane等[26]对高血压与非高血压患者、不同分级的高血压患者及不同病程的高血压患者进行研究发现，高血压患者的NLR值显著高于非高血压患者，不同分级高血压患者间的NLR值无统计学差异，不同高血压病程患者的NLR值存在显著差异，认为高血压发病早期即已有炎症参与。Jhuang等[27]报道，在老年男性的NLR与高血压发病之间存在显著的相关关系。Sun等[28]对341例年龄>80岁高血压患者进行90 d的随访发现，患者入院治疗前的NLR值与其入院后90 d内的全因死亡率呈正相关，可根据NLR值预测80岁以上高血压患者的全因死亡情况，NLR诊断界值为2.97时，预测的灵敏度为92.6%，特异度为52.5%。Yu等[29]根据超声心动图结果将高血压患者分为左心室肥厚(LVH)组和非LVH组进行研究发现，LVH组患者的NLR高于非LVH组，根据NLR预测高血压患者是否发生左心室肥厚，NLR诊断界值为2.185时，预测的灵敏度和特异度分别为68.9%、50%。Wang等[30]报道，与非高血压患者相比，高血压患者的肱踝脉搏波速度(baPWV)及NLR均较高，高血压患者的NLR与其baPWV呈正相关。

3 小 结

目前已有一些研究对我国部分地区人群的NLR值进行了调查，但不同民族、不同区域人群的NLR值是否存在差异尚无定论。NLR可作为一项简单、经济的炎症生物指标用于预测部分心血管疾病的发病及预后风险，其与临床常见心血管疾病的相关性还需大规模多中心研究进一步证实。此外，NLR值是否与一些相对较少见的心血管疾病如心肌炎、心肌桥、冠脉慢血流、X综合征等具有相关性也值得进行研究，从而更全面地了解NLR在心血管疾病中的意义。