衰弱评估及其在肿瘤患者中的应用研究概况▲

2021-09-14李丽蓉石丽梅罗理尹

内科 2021年4期

李丽蓉石丽梅罗理尹

广西壮族自治区人民医院放疗病区，南宁市 530021

【提要】受手术、化疗和放射治疗等综合因素的影响，肿瘤患者容易出现衰弱，而衰弱与肿瘤患者的结局密切相关。本文就衰弱的定义、评估工具及衰弱评估在肿瘤患者中的应用概况进行了综述，以期为临床早期识别肿瘤患者衰弱及进行有效管理提供参考。

衰弱是一种多维的症状，是遗传、环境、衰老、炎症和神经内分泌因素之间相互作用的结果，是评估患者健康结局的一个重要预测指标[1-2]。肿瘤是一种慢性疾病，其发病率呈上升趋势，肿瘤患者由于受到手术、放疗、化疗、免疫治疗等综合治疗长期性、复杂性的影响，身心受损，生理储备下降，极易导致衰弱。文献[3]报道，恶性肿瘤患者衰弱的发生率高达6%～86%(中位数为42%)，衰弱会进一步降低肿瘤患者的治疗耐受性，增加其术后并发症发生、疾病进展及死亡的风险，严重影响患者的治疗依从性及生活质量，但临床上对肿瘤患者往往仅聚焦于肿瘤的治疗，常常忽略衰弱对患者的影响。近年来，恶性肿瘤患者的衰弱受到了国外学者的高度关注，但我国对于肿瘤衰弱的研究尚处于起步阶段。本文就衰弱的定义、评估工具及衰弱评估在肿瘤患者中的应用概况进行了综述，以期为早期识别肿瘤患者衰弱及进行有效管理提供参考。

1 衰弱的定义

衰弱尚无统一的概念，现多用衰弱表型理论、健康缺陷累积理论及整合衰弱模式来定义衰弱。Fried等[4]率先提出衰弱综合征的5个指标：(1)自我感觉疲乏；(2)不明原因体重下降；(3)握力下降；(4)行走速度减慢；(5)躯体活动量减少。符合上述3项及以上者定义为衰弱，符合1～2项者定义为衰弱前期。Rockwood等[5]将衰弱概念进一步发展，将其定义为躯体医疗、社会和身体缺陷的累积。2010年，Gobbens等[6]提出整合衰弱的模式，从躯体功能、心理健康及社会状况3个维度来综合定义衰弱，将衰弱定义为一种躯体多维、动态且连续的状态，受个体和疾病等一系列因素的影响，生理、心理、社会等方面的功能受损，进一步增加不良结局的风险。由此可见，衰弱是一种复杂的、多维的、周期性的生理储备减少状态，会导致机体弹性、应激能力和适应能力下降，产生多种生理系统衰退，导致不良健康结局。

2 衰弱评估

2.1 单项目评估 (1)用步态速度(患者走5～8米距离所需的时间)识别衰弱，步速>1.1 m/s为正常，<0.8 m/s为衰弱[7]。(2)用起立-行走测试(患者无支撑从座椅上站起来，步行3 m，转身回到座位所需的时间)来筛查衰弱，测试时间<10 s为正常，10～20 s为衰弱，>20 s为跌倒高风险[8]。(3)肌肉减少症(基于形态测量的肌肉萎缩，包括肌肉面积、体积和密度)[9-10]，可以评估患者的衰弱程度。单项评估可以快速简便地量化肿瘤患者的衰弱程度，评估过程简单、结果客观，但受环境及个体影响，急症及活动受限的患者无法完成测试，临床应用受到一定的限制；单项评估灵敏度较高，但特异度不高，容易出现假阳性。

2.2 Frail量表 Frail量表由国际营养与老龄学会研制并经过验证，是一种自评筛查工具，经济便利，可用于大样本的衰弱筛查。量表由5个条目(疲劳感、阻力感、自由活动能力下降、体重减轻)组成，每个项目测评异常计1分、正常计0分，量表总分为5分；以量表总得分来判断衰弱的程度，0分为健康及健壮，1～2分为衰弱前期，3～5分为衰弱[11]。目前，Frail量表主要应用于初级保健或社区大样本人群的衰弱筛查，具有累积缺陷模型与衰弱表型相结合的优势，能在几分钟内完成，但尚未作为癌症患者的筛查工具被广泛研究。

2.3 衰弱指数和修正衰弱指数衰弱指数由加拿大健康与老龄化研究所研制，认为治疗、社会和生理功能缺陷等所导致的非特定衰弱与患者年龄密切关联。衰弱指数包括70项，通过对患者的体征、症状、疾病进展、结局、健康问题及异常特征等进行评估获得衰弱分数(FI)，以FI≥0.25为衰弱状态，FI=0.09～0.24为衰弱前期，FI≤0.08为无衰弱[12]。FI对危险因素进行了分级，体现了器官功能缺陷与临床结果之间的相关性，能预测患者的预后，但评估过程较繁琐、工作量大。Velanovich等[13]根据美国外科医师协会国家外科质量改进计划数据库建立了包含11个条目的改良衰弱指数(Modified frailty index，mFI)，目前多用于预测各种手术患者的预后。

2.4 老年综合评估(CGA) CGA是一种多维度、多学科的评估，涉及患者心理、生理功能、合并症、认知、营养、社会支持、药物治疗情况及疲劳等方面因素，是筛查肿瘤患者衰弱的可靠工具，被作为衰弱诊断的金标准[14]。CGA包括9个维度，评估过程复杂，需数小时才能完成；测量CGA维度的工具不确定，定义衰弱的临界值也无统一标准[12]。根据CGA存在问题修改形成的癌症特异性老年病评估(CSGA)，选取了CGA中9个维度中的6个，结合自我管理和临床辅助评估，用来评估肿瘤患者衰弱具有可靠、有效、简洁的特征[15-16]。

2.5 VES-13量表 VES-13量表是美国综合癌症网络指南官方使用的筛查工具，是一种自评量表，使用广泛，用于筛查具有较高的特异度和诊断价值[17]。量表简单、易操作、耗时短，目前被广泛应用于老年肿瘤患者的衰弱筛查中，可通过电话访谈测试进行使用，是肿瘤患者可靠的衰弱评估工具。量表由13个条目组成，包括1个年龄条目、1个健康状况自评(一般/差)条目、6个日常活动能力评估条目(弯腰、蹲伏或跪下；携带或搬运重物；双臂伸及肩膀以上；书写或抓取小物件；步行约500米；做繁重家务)和5个身体功能评估条目(购买个人物品；管理钱财；平地行走；做轻家务；洗澡)。量表总分为 0～10 分，总分≥3为衰弱，分数越高表示患者的功能下降或死亡风险越高，用其筛查肿瘤患者衰弱的灵敏度为73%，特异度为86%[18]。

2.6 衰弱表型衰弱表型是肿瘤领域中使用最广泛的衰弱测量工具之一，涉及营养和能量代谢等多个方面，当患者体重减轻和能量水平下降时，衰弱表型会有发展的趋势。衰弱表型有5项标准，即体重、握力、能量、步速及活动，结合患者的临床表现即可进行综合评估，满足5项标准中的任意3项及以上者为衰弱，满足1～2项为衰弱前期[19-20]。衰弱表型的测量条目简单、客观，但测量及评价需要专人完成，其中握力、步速及体能消耗3个变量指标需要采用特别的评价手段，耗时较长，在临床中应用时人力耗费较大。

目前，肿瘤患者衰弱评估尚无特异性评估工具，CGA和VES-13具有较高的参考意义，若结合其他相关评估工具及衰弱相关的临床表现对患者进行系统评估，同时开展对筛查工具的临床验证研究，可更快地制定出统一、科学的评估标准。

3 衰弱评估在肿瘤患者中的应用

3.1 衰弱评估与肿瘤患者的术后生存率衰弱的肿瘤患者术后生存状况较差。Clough-Gorr等[21]报道，接受乳腺癌切除术的衰弱患者5年及10年的总生存(overall survival，OS)和疾病特异性生存率较非衰弱患者低。Lu等[22]使用术前实验室指标(白蛋白<3.4 g/dL，血细胞比容<35%，肌酐>2 mg/dL)对接受胃癌切除术患者进行衰弱评估发现，衰弱患者的OS、疾病特异性存活率、治愈率均低于非衰弱患者[HR=1.613，95%CI(1.052～2.473)，P=0.028；HR=1.606，95%CI(1.027～2.512)，P=0.038；HR=1.532,95%CI(1.030～2.252)，P=0.035]。以NSQIP mFI来评估胰腺癌、头颈部肿瘤和膀胱癌手术患者，可以发现衰弱患者30 d死亡率明显高于非衰弱患者(6.3%vs.2.7%,P<0.001；11.9%vs.0.2%,P<0.001；3.5%vs.1.8%,P=0.01)[23-25]。由此可见，衰弱可作为肿瘤患者术后生存率的重要预测因子，对肿瘤患者术前的衰弱状况进行评估，可早期对其进行干预，从而改善患者的预后。

3.2 衰弱评估与肿瘤患者的术后并发症肿瘤患者术后并发症的发生与衰弱有关。Tan等[26]对83例大肠癌手术切除患者进行研究发现，患者术后的主要并发症与衰弱表型相关[Clavien-Dindo Ⅱ级，OR=4.083，95%CI(1.433～11.638 )，P=0.006]。Lu等[22]对胃癌切除术患者进行研究发现，衰弱患者全身并发症的发生风险显著高于非衰弱患者[OR=6.063，95%CI(1.758～20.911 )，P=0.004]。Abt等[27]对来自NSQIP数据库中的1 193例头颈癌手术患者进行分析发现，mFI与患者的主要并发症相关[Clavien-Dindo Ⅳ级，OR=1.65,95%CI(1.15～2.37)，P=0.007]。Lascano等[28]报道，泌尿系统恶性肿瘤合并衰弱(mFI>0.20)的手术患者，主要并发症(Clavien-Dindo Ⅳ级)发生的风险明显高于非衰弱患者[OR=3.70，95%CI(2.87～7.79)，P<0.000 5]。王强等[29]对415例老年腹腔镜结直肠癌手术患者进行的mFI衰弱评估结果显示，衰弱组患者的住院天数、术后并发症发生率及术后30 d死亡率均显著高于非衰弱组，mFI是患者术后并发症发生的独立危险因素[OR=1.516，95%CI(1.393～1.649)，P<0.001]。此外，原发性肝肿瘤、结肠直肠癌肝转移、食管癌、胰腺癌和妇科癌症手术患者并发症发生率的增加也与衰弱有关[25, 30-35]。因此，术前衰弱评估对预测肿瘤患者术后并发症的发生十分重要，但衰弱评估对术后并发症的影响会因临床环境、人群特征及评估工具的不同而存在一定的差异，建立科学的衰弱评定系统具有重要的应用价值。

3.3 衰弱评估与肿瘤患者化疗的毒性反应肿瘤患者的化疗毒性风险及治疗耐受性均与衰弱有关。Hurria等[36]的一项多中心大样本前瞻性研究结果显示，恶性肿瘤患者化疗的3～5级毒性与老年综合评估中的变量显著相关。Hamaker等[37]报道，衰弱与老年转移性乳腺癌患者的化疗毒性及生存率相关，19%无衰弱症状的患者发生化疗毒性， 56%有2种衰弱症状的患者发生化疗毒性， 80%有3种及以上衰弱症状的患者发生了化疗毒性。Falandry等[38]通过研究老年衰弱因素对乳腺癌化疗患者的影响发现，老年衰弱的协变量与其严重的血液学毒性有关。Biesma等[39]对181例晚期非小细胞肺癌化疗患者治疗前、治疗期间和治疗后的CGA及简易老年评估数据进行分析发现，CGA与患者化疗的神经毒性有关。目前，国外已有较多关于衰弱评估对肿瘤患者化疗风险预测的研究报道，但基本上均为回顾性研究，且样本量较小，因此预测的准确性尚有待开展多中心前瞻性研究来进一步验证。

3.4 衰弱评估与肿瘤患者的化学治疗目前，肿瘤治疗方案的确定多基于医生的临床经验判断，而衰弱及衰弱前期在肿瘤患者中普遍存在，并与治疗相关的死亡率和复发率有关，因此对肿瘤患者进行常规的衰弱评估将有助于临床医生为患者选择适当的治疗方案[3]。Corre等[40]在一项随机多中心的前瞻性研究中，随机将患者分为对照组和CGA治疗组，对照组患者根据PS评分和年龄因素制订化疗策略，CGA治疗组患者根据患者CGA评估结果制订化疗策略进行治疗。结果显示，CGA组患者的化疗相关毒性及治疗中断率均显著低于对照组(85.6%vs.93.4%，P=0.015；4.8%vs.11.8%，P=0.007)。国际骨髓瘤工作组开发出一种特定的CGA，可根据健康水平将患者分为适合、中等或衰弱三类体质，对适合体质患者推荐采用一线治疗方案(如符合条件，则进行骨髓移植或来那度胺治疗)；对中等体质患者建议减少一线药物的剂量；对衰弱体质患者推荐使用类固醇进行支持性/姑息性治疗[41]。李江涛等[42]报道，采用CGA分组指导选择化疗方案及剂量对70岁以上弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行化疗，能取得良好的临床效果。国外根据衰弱评估结果指导肿瘤患者的化学治疗起步较早，相关研究较多，而国内对肿瘤衰弱的研究还处于起步阶段，如何更好地利用衰弱评估结果来指导肿瘤患者的化学治疗尚有待进一步深入研究。

3.5 衰弱评估与肿瘤患者的放疗结局近年来，越来越多的学者关注了衰弱评估对肿瘤患者放射治疗结局的影响。Spyropoulou等[43]在最近的一项研究中发现，衰弱评估在预测患者放疗毒性中可发挥一定的作用。Keenan等[44]对63例肿瘤患者的放疗结局进行分析发现，29%的衰弱患者会出现3级或更高的放射毒性。目前，衰弱评估在放疗患者中应用的研究尚处于初级阶段，其在放射治疗决策中的作用以及对癌症进展控制和放射毒性的影响还有待进一步的研究验证。