胶原蛋白肽生理功能的研究进展

毛瑞雪 刘睿 刘欣然 珠娜 李勇

摘 要：综述胶原蛋白肽的生理功能，为胶原蛋白肽的开发和利用提供科学依据。

关键词：胶原蛋白肽;生理功能;皮肤衰老;骨质疏松;糖尿病;抗氧化

目前，胶原蛋白或明胶在医药、食品、化妆品等领域已得到广泛应用。随着加工技术的进步与成熟，生物活性肽的制备原料越发广泛，胶原蛋白肽也受到了广泛关注。

1 胶原蛋白肽概述

1.1 胶原蛋白肽的制备来源

胶原蛋白肽的制备来源广泛，应用较多的制备来源有猪、牛、水产（尤以鱼类居多）等，羊、蛙类、家禽等也有报道[1-4]。我国为世界水产品大国，近年来水产动物源性的胶原蛋白肽逐渐受到更多的关注。

1.2 胶原蛋白肽的组成与特点

胶原蛋白肽中含有羟基脯氨酸和羟基赖氨酸，而其他蛋白质中较少含有羟基脯氨酸，更不存在羟基赖氨酸。值得注意的是，赖氨酸和羟脯氨酸对于连接多肽和稳定胶原蛋白三螺旋结构的稳定性有重要作用。而水产动物胶原蛋白中的脯氨酸和羟脯氨酸含量较哺乳动物胶原蛋白低，因而其螺旋结构的破坏温度更低，分子结构更易被酶解，并具有低抗原性、低过敏性的特点。因此，水产副产物如皮、磷、骨等正日益被认为是胶原蛋白肽的优质制备来源，较哺乳动物来源更具有成本优势。

1.3 胶原蛋白肽的吸收与代谢

胶原蛋白肽和氨基酸的吸收转运机制相互独立。游离氨基酸以耗能的主动吸收方式进入肠上皮细胞。而胶原蛋白肽则通过位于小肠上皮细胞刷状缘膜的肽转运系统进行转运，可通过主动转运、非耗能性Na+/H+交换转运系统和谷胱甘肽转运系统进入血循环。相对于氨基酸载体的专一性，肽载体对肽的氨基酸结构要求较小，且各种肽之间运转无竞争性或抑制性。这种生理特性可使胶原蛋白肽对人体的不同生理状态及膳食变化具有更大的适应性，具有更高的潜在营养作用。

传统营养理论认为，游离氨基酸是各种组织细胞氨基酸的唯一来源，但大量研究证实，血液循环中存在的小肽也能够有效地被多种组织利用，其在组织细胞中的代谢具体机制仍不清楚。另一方面，胶原蛋白肽虽不能通过肾脏从尿中排除，但肾脏组织中具有较高的肽酶活性，肾脏细胞可能具有将二肽降解后将游离氨基酸释放入血的功能，再运送到身体其他部位被利用。

2 胶原蛋白肽的生理功能

2.1 改善皮肤衰老

皮肤衰老受多种因素的影响，其中，年龄增长所致的自然老化和阳光紫外线照射所致的光老化是皮肤衰老的主要诱因，表现为皮肤干燥、皮肤厚度减少、松弛度增加、色斑形成、代谢能力下降、面孔粗大、皱纹形成等。Proksch E等[5-6]开展的两次双盲随机对照试验中，经过8周胶原蛋白肽干预，与安慰机组相比，胶原蛋白肽剂量组的受试者皮肤弹性显著改善，眼睛皱纹体积显著减少（20%），皮肤Ⅰ型胶原蛋白（65%）和弹性蛋白（18%）显著增加，对真皮基质合成有积极作用。另有多项动物实验研究显示，胶原蛋白肽干预可以显著增加皮肤羟脯氨酸和胶原蛋白含量，促进皮肤新生胶原的形成，使Ⅰ型/Ⅲ型胶原蛋白的比例正常化，并可显著增强皮肤中的抗氧化酶活性，进而改善皮肤松弛程度[7-9]。

从病理组织改变而言，胶原蛋白肽干预可显著减少皮肤胶原蛋白流失，修复胶原纤维。光老化皮肤HE染色切片表现为表皮局部增厚，厚度不均，皮肤胶原含量明显减少，分层不明显，胶原纤维断裂成团，胶原纤维和皮肤附属器官排列紊乱。胶原蛋白肽干预后皮肤胶原蛋白的断裂现象顯著改善（部分胶原蛋白肽干预组未观察到皮肤胶原蛋白断裂现象），皮肤胶原蛋白含量显著增加，分层明显清晰，胶原纤维和附属器排列更为整齐。皮肤Masson染色切片观察到胶原蛋白肽干预可使皮肤真皮胶原厚度显著增加，显著提升皮肤胶原纤维的直径和黏多糖含量，并可抑制表皮局部增厚和UV-B引起的皮肤可溶性Ⅰ型胶原的流失[8，10]。

就基因与蛋白水平上而言，TGF-β/Smad通路已被证实可直接促进Ⅰ型胶原蛋白A2和Ⅲ型胶原蛋白A1的mRNA表达水平。胶原蛋白肽可通过激活TGF-β/Smad通路，抑制激活蛋白-1、基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-3蛋白的表达以减少胶原蛋白降解进而总体促进胶原蛋白的合成和光老化皮肤细胞的修复[8，11]。此外，对于光老化的皮肤，胶原蛋白肽干预可显著下调皮肤胎盘生长因子-2、胰岛素样生长因子结合蛋白-2/3，上调血小板因子4、丝氨酸蛋白酶抑制蛋白E1和转化生长因子-β1的水平。同时，胶原蛋白肽干预可显著下调血清中包括成纤维细胞生长因子-2、肝素结合性表皮生长因子、肝细胞生长因子、血小板衍生生长因子-AB/BB、血管内皮生长因子、趋化因子配体1、基质金属蛋白酶-9、白介素-1α和白介素-10在内的9种细胞因子水平，并上调转化生长因子-β1和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白F1水平[12]。

2.2 防治骨质疏松

临床研究结果显示，胶原蛋白肽干预可增加绝经后女性受试者脊柱和股骨颈骨密度[13]，抑制骨质流失和骨胶原蛋白分解，增强抗骨质疏松药物的治疗效果。胶原蛋白肽5 g+维生素D 200 IU+元素钙 500 mg的钙胶原蛋白螯合物干预12个月后，骨量减少的绝经后女性受试者全身骨密度减少量显著降低，硬化蛋白和抗酒石酸酸性磷酸酶同工酶5 b水平显著降低，且骨特异性碱性磷酸酶/抗酒石酸酸性磷酸酶同工酶5 b比值显著增高[14]。在肌注降钙素后，接受胶原蛋白干预的绝经后女性受试者尿吡啶排泄量、尿脱氧吡啶啉排泄量较单纯降钙素治疗的受试者下降更为显著（分别下降至56.22%和56.1%），且该趋势在停止治疗后的3个月仍然保持，提示胶原蛋白肽可增强抗骨质疏松药物的治疗效果[15]。

动物实验结果显示，胶原蛋白肽能显著改变血清骨转换标志物的含量，促进Ⅰ型、Ⅱ型胶原蛋白、黏多糖、透明质酸和蛋白聚糖的产生，减少破骨细胞介导的骨吸收，增加成骨细胞介导的骨形成，进而增加骨密度，改善骨力学和微结构特征的恶化[16-17]。在鼠骨质疏松模型或成骨细胞损伤模型中，胶原蛋白肽预防性和治疗性干预可显著改善大鼠X光片灰度值、转化生长因子-β平均积分光密度，提升血清骨形成指标骨碱性磷酸酶、I型前胶原氨基端前肽水平，增加股骨、股骨头及第四腰椎骨骨密度和股骨骨骺黏多糖和Ⅰ型胶原蛋白的含量，显著降低血清骨吸收指标I型胶原C端肽、抗酒石酸酸性磷酸酶含量。Micm-CT骨微结构在骨容积率、骨小梁数量及骨小梁厚度上也均有改善。骨关节HE染色结果显示，模型组大鼠骨小梁数量减少，面积百分比下降，空腔面积扩大，连接间隙较大，且可见部分骨皮质断裂，厚度变薄。胶原蛋白肽干预后，大鼠骨病理组织学明显好转[18-21]。另一方面，胶原蛋白肽干预可使股骨、胫骨的骨钙含量显著增加，骨矿物质密度显著更高，促进钙的吸收并调节骨骼的形成[22]。体外实验结果显示，胶原蛋白肽可提高成骨细胞的碱性磷酸酶活性，显著抑制巨噬细胞RAW264.7细胞分化为破骨细胞[23-24]，促进成骨细胞MC3T3-E1的增殖和分化，促进骨基质矿化[25]。

2.3 防治2型糖尿病

医学营养治疗是糖尿病疾病控制的重要环节，临床研究显示，胶原蛋白肽可改善我国2型糖尿病患者的血糖水平及血脂代谢，接受胶原蛋白肽干预的患者与对照组相较，其空腹血糖、糖化血红蛋白A1c、空腹血液胰岛素、总甘油三酸酯、总胆固醇、低密度脂蛋白和游离脂肪酸水平均显著降低，胰岛素敏感性指数和高密度脂蛋白胆固醇水平升高。同时，接受胶原蛋白肽干预的患者自身前后对照，其血清高敏C反应蛋白、一氧化氮水平显著降低，缓激肽、前列环素和脂联素水平显著升高[26]。此外，糖尿病患者无论是否合并高血压，其血清细胞色素P450、瘦素也有下降趋势[27]。

在动物实验中，胶原蛋白肽对于高胰岛素血症模型大鼠（高脂饲料诱导）、高血糖模型大鼠（四氧嘧啶诱导）和2型糖尿病模型大鼠（高脂饲料+链脲佐菌素诱导）均显示出保护作用[28]，可显著改善模型大鼠血糖水平和胰岛素抵抗状态，并下调2型糖尿病相关的氧化应激和炎症水平，保护胰腺β细胞免于凋亡。4周胶原蛋白肽可显著改善高血糖模型大鼠的血糖、胰岛素水平，显著提升HOMA-IR和胰岛素敏感性指数。同时，还可抑制大鼠颈动脉血管内皮细胞的变薄和炎症渗出，改善肝脏脂肪变性，其机制可能是通过上调骨骼肌中4型葡萄糖转运蛋白和肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体-α的表达水平，降低氧化应激生物标志物、炎性细胞因子和脂肪细胞因子的表达[29-30]。在2型糖尿病大鼠模型中，在接受牛血清白蛋白组干预的对照组中，大鼠空腹血糖水平、Fas表达水平和胰岛细胞凋亡的频率更高，血清肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ和丙二醛水平升高，但超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶含量较低。经过胶原蛋白肽干预的大鼠其空腹血糖水平、Fas系统表达水平、凋亡胰岛细胞的频率和血清肿瘤坏死因子-α，干扰素-γ和丙二醛水平显著降低，而超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平升高[31-33]。在体外，胶原蛋白肽可部分缓解高糖介导的人脐静脉内皮细胞凋亡并降低细胞凋亡的生物标志物水平[29]。

2.4 其他生理功能

2.4.1 抗氧化性 自由基可引起蛋白质、多不饱和脂肪酸、细胞膜和DNA结构和功能的改变。正常细胞中存在着含超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等丰富的抗氧化系统。随着衰老过程，人体抗氧化物质水平逐渐下降，脂质过氧化产物如丙二醛等逐渐增加，导致身体的氧化应激状态。研究表明，胶原蛋白肽具有很高的抗氧化活性，可通过提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平，降低脂氧合酶活性、丙二醛和一氧化氮（NO·）自由基水平[34-35]。此外，胶原蛋白肽对2，2′-联氮双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二铵盐自由基、DPPH自由基和还原铁的抗氧化剂具有良好的清除活性，可有效抵抗C518细胞中H2O2引起的细胞氧化损伤[36]。

2.4.2 缓解肝功能损伤 在急性乙醇中毒的大鼠模型中，胶原蛋白肽预防性干预（在注射乙醇之前）可以显著降低血乙醇浓度，缓解乙醇导致的运动协调性丧失。胶原蛋白肽干预（在注射乙醇之前/后）均可改善乙醇所致的翻正反射消失的催眠狀态[37]。此外，胶原蛋白肽可显著降低血清谷草转氨酶和谷丙转氨酶水平，增加超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，并降低了丙二醇水平[38]。在乙醇诱导的早期肝损伤大鼠模型中，胶原蛋白肽可以逆转血清转氨酶水平、总胆固醇和三甘油酯水平的升高，并减轻肝脏损害。但是，大鼠肝脏和血清中乙醇脱氢酶的含量未见明显差异，提示胶原蛋白肽对大鼠早期酒精性肝损伤的保护作用机制可能是通过其抗氧化活性和对脂质代谢的改善[39]。

2.4.3 促进伤口愈合 体外划痕试验表明，胶原蛋白肽对划痕闭合有显著促进作用[40]。对于剖腹产大鼠模型大鼠，胶原蛋白肽干预可显著提高大鼠皮肤抗张强度，子宫破裂压力和羟脯氨酸含量，促进毛细血管、成纤维细胞和胶原纤维的形成，增加血小板-内皮细胞粘附分子-1，碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子β-1的表达[41]。在糖尿病鼠模型中，胶原蛋白肽也表现出良好的促进伤口愈合的作用[42]。

2.4.4 增强免疫功能 胶原蛋白肽可显著增强刀豆蛋白A诱导的淋巴细胞增殖能力、抗体空斑形成数量、自然杀伤细胞活性，并可提升小鼠脾脏CD4+ T辅助细胞的百分比和IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-6细胞因子的分泌。然而，在我们的研究中没有观察到体重增加、淋巴器官指数和吞噬能力的显著差异[43]。对于辐照所致的免疫低下模型小鼠，胶原蛋白肽可显著提高辐照小鼠的存活率，其可能的机制为胶原蛋白肽干预可提高血清IL-12水平，缓解辐射导致的小鼠T/B淋巴细胞增殖抑制，通过诱导脾脏IκB表达和抑制脾细胞凋亡降低NF-κB的水平，从而改善小鼠的免疫功能[44]。

2.4.5 提高学习记忆 与老年对照组相比，胶原蛋白肽干预可显著改善老年小鼠被动回避和空间学习记忆能力，其可能的作用机制包括减少海马神经元凋亡，上调脑源性神经营养因子的表达，调节突出可塑性，缓解小鼠氧化应激状态等[45]。

2.4.6 抑制自发肿瘤 在胶原蛋白肽的长期干预下，雌雄大鼠的平均生存时间要明显长于对照组，自发肿瘤率和肿瘤多发性均有一定程度下降。对于雌性荷瘤SD大鼠，其平均生存时间均有显著性延长，且呈现一定的剂量-效应关系[46]。

3 胶原蛋白肽应用展望

我国作为农产品大国，动物源性农副产品产量巨大，胶原蛋白资源丰富，但利用率不高，深加工工艺亟待优化。随着生物酶解技术的发展，胶原蛋白肽的开发与研究受到广泛关注。虽然胶原蛋白肽仍处于初步临床研究阶段，但已有大量研究证实，胶原蛋白肽具有延缓皮肤衰老，防治骨质疏松、糖尿病，抗氧化，缓解肝功能损伤，促进伤口愈合，增强免疫力，改善学习记忆等多种功能，应用潜力巨大。未来胶原蛋白肽的研究方向应重点放在不同种类胶原蛋白肽结构、功效肽段的鉴定，释放机制、生理功能、结合受体、代谢途径的阐释，医药、食品的开发与应用研究几个方面。相信随着生产工艺的优化、医学研究的深入，胶原蛋白肽在食品加工、营养保健、临床治疗、医疗美容、医用耗材等众多领域会拥有广阔的应用前景。

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