血栓弹力图检测对于血液恶性肿瘤患者体内凝血状态的评估作用

梁永钢，肖华，谢林森

(郑州大学附属郑州中心医院 检验科，河南 郑州 450007)

血液恶性肿瘤(hematological malignancy，HM)包含白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、浆细胞瘤等，肿瘤细胞不仅在骨髓中恶性增殖、浸润，同时影响血小板的生理功能，导致机体出血凝血功能障碍、纤溶系统紊乱，其中出凝血障碍是血液恶性肿瘤患者最普遍和危重的并发症。正常生理状态下患者出血和凝血系统呈动态平衡状态，出凝血功能障碍可导致出血、血栓等并发症发生，因此对患者机体凝血功能障碍作出早期诊断和积极防治处理对于降低因出血、血栓引发的不良预后具有重要意义[1]。血栓弹力图可真实反映人体血液凝血过程，对机体凝血功能有良好的诊断价值，本研究选取84例HM患者作为血液恶性肿瘤组，同时选取40例健康体检者作为健康对照组，探讨血栓弹力图检测对于HM患者体内凝血状态的评估作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至2020年12月收治的84例HM患者作为血液恶性肿瘤组，诊断标准参考《血液病诊断及疗效标准》[2]中急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤相关诊断要点。HM组，男60例，女24例，年龄7～65岁，平均(37.74±11.93)岁。急性非淋巴细胞白血病34例，急性淋巴细胞白血病14例，慢性粒细胞性白血病4例，非霍奇金氏淋巴瘤10例，多发性骨髓瘤22例。选取同期健康体检者作为健康对照组，男18例，女22例，年龄22～54岁，平均(39.53±12.60)岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经郑州大学附属郑州中心医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①初诊患者，此前未行化疗治疗或应用相关抗凝药物；②临床病例资料记录完整；③接受研究前患者知悉研究内容并在知情同意书中签字。(2)排除标准：①3个月内有抗凝药物或止血药物用药史；②3个月内有血小板输注史或冷沉淀输注史；③合并心功能不全、脑血管疾病、肝肾功能障碍、免疫系统疾病等不适宜参与本次研究或相关检查结果可能干扰研究结果；④合并非血液系统恶性肿瘤；⑤其他疾病导致凝血功能障碍；⑥精神障碍。

1.3 检测方法抽取血液恶性肿瘤组患者和健康对照组患者晨起空腹静脉血送检进行凝血功能检查(CS5100全自动血凝分析仪及其配套试剂，日本希森美康公司)和血细胞分析(XN-9000全自动血细胞分析流水线及其配套试剂，日本希森美康公司)，检测指标包括血小板计数(platelets，PLT)、凝血酶原时间(protothrombin time，PT)和活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)。同期抽取两组患者静脉血，采用枸橼酸钠抗凝。应用乐普医疗CFMS LEPU-8800型血栓弹力图仪(乐普医疗器械股份有限公司)并应用全血复钙法构建血栓弹力图，记录参数包括凝血反应时间(R)、凝血形成时间(K)、凝固角(α角)、血栓最大强度(MA)、LY30、凝血综合指数(CI)。其中R值指的是自采用枸橼酸钠抗凝开始至第1个纤维蛋白血凝块形成的过程中振幅达到2 mm所用的时间，正常值为5～10 min，R值越大反映较低的凝血因子活性，R值越小反映较高的凝血因子活性；K值指的是自采用抗凝开始至第1个纤维蛋白血凝块形成的过程中振幅从2～20 mm血凝血所用的时间，正常值为1～3 min，K值越小反映较高的纤维蛋白原活性，K值越大反映较低的纤维蛋白原活性；α角指的是血凝块形成的速率，正常值为53～72 °，α角越大反映纤维蛋白功能增强，α角越小反映纤维蛋白功能减弱；MA指的是血凝块最大振幅，反映血栓的最大强度、硬度和稳定性，正常值为50～70 mm，受血小板和纤维蛋白原活性影响和调控，MA值越大反映血小板聚集功能越强，MA值越小反映血小板聚集功能越弱；LY30指的是血凝块最大振幅出现后30 min内振幅的衰减率，LY30>8%则记为纤溶亢进；CI指的是凝血综合指数，反映整体凝血功能，正常值-3～+3，CI越高反映高凝状态，CI越低反映低凝状态。

2 结果

2.1 血栓弹力图参数和凝血指标比较两组α角比较，差异无统计学意义(P>0.05)；在PLT、PT、APTT、R、K、MA、LY30、CI的比较中，HM组PLT低于健康对照组，PT高于健康对照组，APTT高于健康对照组，R低于健康对照组，HM组K高于健康对照组，MA低于健康对照组，LY30低于健康对照组，CI低于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组血栓弹力图参数比较HM组中，急性白血病48例、慢性粒细胞性白血病4例、非霍奇金氏淋巴瘤10例、多发性骨髓瘤22例。将HM患者不同病型分型分别与健康对照组比较：(1)相较于健康对照组，急性白血病组患者R值、α角、MA、LY30、CI明显更低，而K值高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；(2)相较于健康对照组，慢性粒细胞性白血病组患者R值、MA、LY30、CI更低，而K值高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；(3)相较于健康对照组，非霍奇金氏淋巴瘤组患者R值、K值、LY30更低，而α角、CI高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；(4)相较于健康对照组，多发性骨髓瘤组患者R值、K值、LY30明显更低，而α角高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组血栓弹力图参数和凝血指标比较

表2 两组血栓弹力图参数比较

2.3 HM患者血栓弹力图参数与凝血指标相关性分析HM患者血栓弹力图各项参数与PT的相关性中，K值与PT呈正相关(r=0.726，P<0.05)，α角、MA、LY30、CI与PT呈负相关(r=-0.728、-0.571、-0.608、-0.719，P<0.05)；血液恶性肿瘤患者血栓弹力图各项参数与PLT的相关性中，MA、LY30、CI与PLT呈正相关(r=0.383、0.305、0.294，P<0.05)；血液恶性肿瘤患者血栓弹力图各项参数与APTT的相关性中，K值与APTT呈正相关(r=0.228，P<0.05)。见表3。

表3 HM患者血栓弹力图参数与凝血指标相关性分析(r)

3 讨论

HM是骨髓内恶性增殖和浸润大量肿瘤细胞从而导致血小板数量、功能发生变化，同时纤维蛋白原等影响出凝血功能的蛋白质活性受到抑制而形成的，另一方面肿瘤细胞恶性生长和增殖过程中分泌大量细胞因子引起血管内皮损伤进一步引发血栓，因此出血和血栓是HM患者最常见的并发症[3]。有研究报道急性白血病、淋巴瘤患者静脉血栓的发病率高达36.7%和59.5%[4]，严重影响患者预后，因此早期诊断患者体内出凝血障碍对于及时治疗出血和血栓至关重要。

HM患者由于骨髓中肿瘤细胞增殖以及抑制巨核细胞生成血小板的原因血小板数目较少且存在功能异常，是患者发生出血的最基础病理因素。此外，恶性肿瘤细胞生长增殖过程中分泌大量组织因子并刺激巨噬细胞、内皮细胞释放肿瘤坏死因子以及白细胞介素，进一步促进了组织因子的表达，促进启动外源性凝血系统，以致于出现出血、凝血功能紊乱[5]。临床上一般通过检测凝血功能检查评估患者出凝血状态，但有研究报道部分血液恶性肿瘤，例如骨髓增生性肿瘤患者，在进行PT、APTT等基本凝血指标的检测中显示无异常，但病理结果显示存在血栓形成的高风险[6]。此外，白血病患者在应用化疗药物不可避免发生血小板计数降低的情况，不足以判断患者是否存在出血倾向[7]。血栓弹力图是一类将血凝块形成过程进行记录的动力学描记图，相较于传统凝血功能检查可反映不同温度下真实的凝血功能、血小板功能和纤溶功能，目前已广泛应用于国内外多种疾病的凝血功能监测和输血指导。有研究表明，部分血液恶性肿瘤患者常规凝血指标改变不明显，但血栓弹力图则显示R值降低、MA升高，反映了体内凝血不平衡状态[8]。本次研究结果表明，血液恶性肿瘤患者相较于健康对照组MA、CI、LY30降低，K值升高，说明患者存在血小板功能不良以及血液低凝状态，原因在于血小板数目和质量的降低以及凝血因子、纤维蛋白原等减少。此外，相关性分析显示，K值与PT呈正相关，α角、MA、LY30、CI与PT呈负相关，MA、LY30、CI与PLT呈正相关，反映出凝血状态是肿瘤细胞经多器官、系统综合作用的结果，同时血栓弹力图无离心过程，检测全血标本可准确反映机体凝血系统纤溶全过程，全面评估体内凝血状态。

综上所述，血液恶性肿瘤患者存在低凝状态，血栓弹力图可评估患者凝血情况，作为预测血液恶性肿瘤患者出血风险的重要依据。