利多卡因治疗肾绞痛有效性和安全性的meta分析

靳潇潇，杨雄，何文强,2

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院 泌尿外科，河南 郑州 450003)

肾绞痛是泌尿系结石最常见的临床症状，尤其是在上尿路结石中表现更为突出，主要表现为位于腰部或者上腹部的阵发性的难以忍受的疼痛，并沿输尿管放射至同侧腹股沟、睾丸或阴唇，同时伴有恶心、呕吐或者血尿等症状[1]。肾绞痛的治疗目前主要推荐非甾体抗炎药(nonsteroidal anti- inflammatory drugs，NSAIDs)[2-3]和阿片类药物[4]。NSAIDs虽然对肾绞痛的治疗具有较好的效果，但是会增加肾损伤、消化道出血和心肌梗死的风险[2]。阿片类药物的副作用主要包括呼吸抑制和低血压，虽不常见，但仍是潜在危险，并且人们已经越来越重视阿片类药物的依赖、滥用和获取障碍方面的问题[4-5]。

利多卡因通常被用于局部麻醉和治疗室性心律失常，并且对于多种疼痛的止痛有较好的效果[6]。当考虑到NSAIDs和阿片类药物的不良反应和治疗无效时，利多卡因可能是治疗肾绞痛的一种替代疗法，但对于利多卡因治疗肾绞痛的效果还存在着不同的见解，所以本文将分别通过降低疼痛评分、抢救性镇痛的必要性和不良药物反应的发生率来评价其有效性和安全性，尝试确定利多卡因是否可对肾绞痛的治疗发挥积极作用。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 (1)研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。(2)研究对象：疑似或确诊肾绞痛患者。(3)干预措施：①试验组为利多卡因或利多卡因+常规镇痛药；②对照组为常规镇痛药物(NSAIDs或阿片类)、安慰剂或空白对照。(4)主要结局指标是通过疼痛量表[视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)或数字评分(numerical rating scale，NRS)]表示的疼痛评分降低。(5)次要结局指标包括治疗失败、需要抢救和发生不良事件数。

1.1.2排除标准 (1)利多卡因用于局部麻醉或全身麻醉，围手术期或手术过程中的疼痛或持续时间较长的慢性疼痛。(2)Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。(3)关键信息不全导致无法提取所需数据。(4)重复发表的文章。

1.2 检索方法在PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、CBM、中国知网、万方和维普数据库检索。语言种类为中英文，检索方法为主题词+自由词的检索方式。检索开始时间无要求，截止时间为2020年10月1日。以PubMed为例，具体检索方案见表1。

1.3 文献筛选及数据提取筛选研究主要由2个人完成，出现分歧由第三方协商决定是否纳入。筛选文章时首先阅读文体，在排除不符合的文章后，进一步阅读摘要和全文进而确定是否纳入，如有需要，可进一步通过相关联系方式联系通信作者来获取数据。提取的数据主要包括：(1)纳入研究类型以及基本信息；(2)干预措施(具体药物、剂量、使用方法等)；(3)研究人群；(4)抢救措施；(5)不良反应及人数；(6)10、15、30、60 min的疼痛评分(VAS或NRS量表)。

1.4 研究质量评价数据资料用Revman 5.3软件进行数据管理，采用Cochrane 评价手册5. 1. 0中的“偏倚风险评估”进行评价，主要有6个评价项目：(1)随机分配方法；(2)有无分配方案的隐藏；(3)是否采用盲法；(4)结果数据的完整性；(5)选择性报告研究结果；(6)其他偏倚。使用Cochrane协作工具[7]进行随机试验偏倚风险的评估。

1.5 统计分析采用Revman 5.3软件进行分析。连续性变量(疼痛VAS评分)应用加权均数差(weighted mean difference,WMD)分析；NRS量表和VAS同时存在时用标准均数差(standardized mean difference,SMD)和95%置信区间(cofidence interval, CI)进行统计分析；二分类变量应用相对危险度(relative risk,RR)和95% CI为临床统计量。使用I2表示异质性,I2<50%表示各研究间存在同质性，I2>50%表示存在明显的异质性，则需要分析异质性的来源，采用敏感性分析寻找异质性的来源，通过依次省略一项研究或进行分组分析来检测单项研究对总体估计的影响。所有meta分析均采用随机效应模型。由于纳入研究数量有限(<10篇)，故不进行发表偏倚评估。P<0.05为差异有统计学意义。本meta分析已在PROSPERO平台(https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO)进行注册，编号CRD42020210297。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果共筛选出77篇文献，并用EndNote软件管理，剔除重复发表的文章并阅读摘要，进行人工筛选，最终确定6篇RCT，包括710例肾绞痛患者。具体筛选过程如图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献一般特征以及偏倚风险评价结果具体基本特征见表2。偏倚风险评价结果见表3。

表2 纳入研究的基本特征

表3 纳入研究的偏倚风险评价

2.3 meta分析结果对各项研究结局指标疼痛评分的降低情况进行分析。根据干预措施可以将6篇文献分为2个亚组：亚组1，利多卡因比常规止痛药物；亚组2，利多卡因+常规止痛药物比常规药物。按照2个亚组情况进行meta分析。

2.3.1利多卡因比常规止痛药物 主要分析采用随机效应模型。10 min(I2=83%，P=0.02)、15 min (I2=90%，P<0.000 01)、30 min(I2=85%，P<0.000 01)和60 min(I2=90%，P<0.02)都存在明显的异质性，60 min疼痛评分降低情况只收集了2篇文献，无法进行敏感性分析。其他指定时间疼痛评分通过每次省略1篇研究进行敏感性分析，并且得到10 min疼痛评分的异质性来源为Iguchi等[8]的研究。这或许是由于该篇文献和其他2篇文献在设计试验时的方案不同，Iguchi等[8]为利多卡因触发点注射止痛，而其他2篇为静脉注射。15 min和30 min的异质性来源为Motov等[13]的研究。这种情况可能是因为各研究之间的分组情况不同，Motov等[13]为利多卡因、常规镇痛药、利多卡因+常规镇痛药物3组之间的比较，而其他相同指定时间的研究为利多卡因与常规止痛药物两组之间的比较，这可能是异质性的主要来源。

2.3.210、15、30和60 min疼痛评分 剔除造成敏感性分析的文献，采用随机效应模型，有2项研究[9-10]分析了10 min疼痛评分，得出10 min疼痛评分降低(MD=-1.08，95% CI：-1.51～-0.64，P<0.000 01)，各研究之间存在同质性(I2=0，P=0.83)，见图2A；同样2项研究[9-10]分析15 min疼痛评分情况，15 min疼痛评分降低有统计学意义(MD=-1.17，95% CI：-1.51～-0.82，P<0.000 01)，异质性检验结果为I2=0，P=0.79，见图2B；4项研究[8-11]分析了疼痛评分在30 min时同样降低，合并效应量有统计学意义(MD=-1.31，95% CI：-1.80～-0.81，P<0.000 01)，各研究之间存在同质性(I2=21%，P=0.29)，见图2C。60 min疼痛评分只有2项研究[8，13]进行了数据收集，利多卡因对降低疼痛评分无影响(SMD=0.30，95% CI：-0.72～1.31，P=0.56)，并且存在很大异质性(I2=90%，P=0.002)，见图2D。

2.3.3利多卡因+常规止痛药物比常规药物 此亚组利多卡因主要作为辅助药物使用，由于文献数量的限制，共收集了2项研究[12-13]分析30 min和60 min疼痛评分的降低情况，并且各研究之间疼痛评分所用的判定标准分别为VAS和NRS量表。采用不同判定标准，进行统计分析时采用SMD来减少其之间的差异。

2.3.430、60 min疼痛评分 采用随机效应模型，连续性变量应用SMD。利多卡因作为辅助药物在30 min能够降低疼痛评分(SMD=-0.42，95% CI：-0.71～-0.13，P=0.004)，并且各研究之间同质性明显(I2=0，P=0.39)，但只纳入了2篇文献，可能证据不足，见图3A；60 min时利多卡因作为辅助药物对疼痛评分的降低无影响(SMD=-0.52，95% CI=-1.23～0.19，P=0.15)，存在很明显的异质性(I2=83%，P=0.02)，见图3B。

A为10 min疼痛评分；B为15 min疼痛评分；C为30 min疼痛评分；D为60 min疼痛评分。

A为30 min疼痛评分；B为60 min疼痛评分。

2.4 不良事件分析有3项研究[8-9,13]报道了不良事件的发生，其中1项研究中两组不良事件发生数均为0。不良事件发生情况汇总如表4。各研究存在异质性(I2=74%，P=0.05)，剔除无法消除异质性的研究，选择随机效应模型进行分析，利多卡因不良事件的发生并不优于常规药物(RR= 1.68，95% CI=0.44～6.37，P=0.44)，见图4。

图4 不良事件森林图

表4 不良事件情况

2.5 镇痛抢救分析3项研究[8-9,13]说明了镇痛后需要抢救的人数，得出各项研究存在严重的异质性(I2=77%，P=0.01)，剔除Motov等[13]的研究，异质性降低(I2=0，P=0.36)，原因可能是剔除研究分组情况以及选择药物浓度不同。选择随机效应模型进行meta分析，结果提示利多卡因可减少抢救人数(RR=0.31，95% CI=0.17～0.55，P<0.000 1)。如图5。

图5 镇痛后抢救森林图

3 讨论

肾绞痛是由输尿管梗阻和肾盂内压力引起的，梗阻后肾血流量增加，进而导致肾盂内压、输尿管压和尿量增加，前列腺素水平升高，引起肾血流量增加和平滑肌痉挛[14-15]。肾绞痛的安全和高效治疗是疼痛管理的目标，而疼痛管理最有价值的判断就是根据患者情况所作出的疼痛评分。目前人们对利多卡因在肾绞痛治疗中的应用还存在不同的见解，大多数认为利多卡因可以有效缓解肾绞痛并且并发症和副作用较少。

分析结果显示单独使用利多卡因治疗肾绞痛在10、15、30 min合并效应量有统计学意义，说明利多卡因能够有效降低肾绞痛患者疼痛程度，而60 min时疼痛缓解似乎没有较好的效果。这种结果可能可以通过作用机制和半衰期解释。利多卡因可阻断电压依赖性钠、钾通道，影响感觉通路传递，抑制受损神经和背根神经节的异常放电，从而减少痛觉传入通路中疼痛冲动的传递[16-19]。利多卡因起效时间一般为2～5 min，半衰期为90 min左右，作用持续时间为1～2 h[12,20]。NSAIDs通过抑制局部或中枢前列腺素的合成而减轻疼痛[20,22]，阿片类药物是通过与脊髓和脑内阿片受体结合从而减少神经递质的释放和阻断痛觉的传导[20]。减轻疼痛作用机制的不同和半衰期可能是解释在30 min内利多卡因疼痛缓解效果优于常规镇痛药的原因。

对于不良事件发生数和需抢救情况进行meta分析，结果显示利多卡因与常规止痛药物比较，不良事件发生数差异无统计学意义，故并不能说明利多卡因有更高的安全性，但利多卡因能够明显减少需抢救情况的发生。利多卡因导致的不良事件多为恶心、呕吐、眩晕、耳鸣和口周麻木，但这些都是短暂性或一过性的，很快就会逆转[9,19,23]。这是因为利多卡因的半衰期短，其毒性症状短暂，故很快就会逆转。利多卡因血浆质量浓度达到5 mg·L-1时，就会导致中毒现象[24]。利多卡因毒性的大小与血浆质量浓度有关，体内积聚的愈多则毒性就愈大，最常用的剂量为1.5 mg·kg-1，4.0 mg·kg-1为最低的毒性水平，成人最大剂量为300 mg[12,25]。利多卡因需从肝脏代谢，故对于存在肝功能不全的患者，也应关注其血药浓度。此外，利多卡因的抗炎作用可以减少副交感神经系统传入呕吐中心，从而减少恶心和呕吐[26]，另一种可能的解释是体内的5-羟色胺可以敏化迷走神经传入神经并引发恶心和呕吐等症状，而利多卡因可以降低5-羟色胺水平[27-28]。由此可见，利多卡因在使用中不良反应较少，但是不良反应组间差异无统计学意义，并存在异质性。当然由于只合并分析了两组不良事件的整体情况，未针对具体不良事件进行亚组分析，故尚不能对两种治疗方案不良事件的发生情况作出高可靠性评价，针对其结果还需要进一步分析。

利多卡因作为辅助药物时，与对照组患者比较，30 min疼痛评分降低情况依然显著，进一步证明利多卡因对于疼痛评分的降低有效。与Firouzian等[12]的研究结果一致，利多卡因可作为吗啡的一种有效、安全和廉价的辅助剂，其用于改善肾绞痛患者的恶心症状，加快疼痛和恶心的缓解，被认为是联合使用这些药物可以通过与μ和κ阿片类受体相互作用来改善镇痛和提高阿片类药物的效果[20,29]。此外，在顽固性肾绞痛或者在NSAIDs治疗无效时使用利多卡因表现出了较好的止痛效果[30-31]。

本文存在一定的局限性：(1)纳入研究大部分都提到了随机和盲法，但分配隐藏和其他不清楚的偏倚风险依旧存在，选择、实施和计算偏倚风险较大，结果的准确性受到影响；(2)次要结局不良反应事件的相关数据缺失，无法进行亚组分析；(3)纳入的6篇文献中利多卡因的使用剂量和用法存在差异，合并分析存在较大的异质性，虽然通过敏感性分析进行了校正，但仍然会对结果产生一定的影响。

综上所述，利多卡因在10、15、30 min能够有效减轻患者的疼痛，降低需抢救事件的发生，可协同常规止痛药提高止痛效果，暂并不能说明利多卡因能增加不良反应事件的发生，更多研究表示不良事件减少并且是一过性、短暂的。受纳入研究质量的限制，本研究结论还需要进一步通过大样本、高质量合理的RCT试验进行验证，此外对于利多卡因具体用法用量还需要进一步设计、分析和研究。