从“风、毒”探讨宋欣伟分期诊治结缔组织病相关间质性肺病

张艳 徐丽萍 关天容 宋欣伟

浙江中医药大学附属第一医院（浙江省中医院） 杭州 310006

结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一组以免疫介导，可累及多系统、多器官结缔组织的自身免疫性疾病，其中肺脏是CTD常累及的靶器官，由CTD引起的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）称为结缔组织病相关间质性肺病（connective tissue disease related interstitial lung disease，CTD-ILD）[1]。CTD-ILD可继发于系统性硬化病、皮肌炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等多种CTD，其临床表现、影像学和病理学特征、病情进展速度、治疗反应及预后等具有很大的异质性[2]，是CTD并发症治疗中的难点之一。

宋欣伟教授是浙江中医药大学博士研究生导师、第五批全国名老中医药专家学术经验继承工作指导老师、宋欣伟全国名老中医药专家传承工作室带头人，从事中医临床、科研和教学工作40余年，擅长中西医结合治疗各类风湿免疫性疾病。针对CTD-ILD临床诊治的复杂性，宋教授提出以“风、毒”分期论治CTDILD，诊断上强调早期识别，西医诊断务求精准，中医辨证不离辨病，治疗上强调重视病程、防微杜渐、驭繁以简，进而在临床实践中摸索出一套中西医结合分期诊治CTD-ILD的方案。笔者有幸跟师学习，现将宋教授辨治CTD-ILD的处方用药经验详述如下，并列举验案一则加以佐证，以飨读者。

1 “风邪”与CTD-ILD急性期治疗

《素问·玉机真藏论》有云：“是故风为百病之长也。今风寒客于人，使人毫毛毕直，皮肤闭而热……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气。”《内经》既明言“风为百病之长”，那么“风”也理应为“外感病之长”和“内伤杂病之长”，如此“风”就不应单指外感六淫之风邪，还应包括内风。目前CTD的病因尚不明确，环境因素、感染因素可能是其中重要的诱因，此为“外风”；病程中，机体为抵抗外界侵犯，免疫系统被激活，若免疫细胞过度活化，机体可产生大量的炎症因子，导致“炎症因子风暴”，犹如邪正相争，外风引动内风，内风之势渐起，席卷肺野，重者可在短短数周内出现“白肺”，形成弥漫性肺间质病变。因此CTD-ILD急性期的治疗，当以治“风”为首，注意辨表里内外、兼夹传变。

1.1 祛外风、息内风，以清肺肃肺 CTD-ILD发病早期，风犯肌表肺卫，多以表证为主，症见发热、皮疹瘙痒、咳白色泡沫痰、关节游走性疼痛等，此时以祛外风为主，药用荆芥、防风、淡豆豉疏风解表，羌活、秦艽散风通络，桔梗、杏仁宣肺化痰。

宋教授指出，CTD-ILD患者病初起时呼吸道症状轻微，肺部影像学多提示两肺间质性病变仅限于两肺野外侧带近胸膜处，肺弥散功能亦只有轻中度下降，但切不可掉以轻心，随着病情发展，肺部病灶可逐渐向心扩散，就好似在“内风”助长下，由星星之火形成燎原之势，此时再投以重剂、猛剂也恐回天乏力。故急性期治疗勿拘中西，需早期足量、联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂。病程中有高热、喘急、皮疹红赤者，为内风燔炽，可以麻杏石甘汤加减。方中麻黄开宣肺气、解表散邪，石膏清泄肺热、解肌透邪，形气素盛者，麻黄可用至15～20g，石膏可重用至60～100g；形气弱者，石膏可酌情减量。现代医学研究表明，经麻杏石甘汤治疗的痰热壅肺型社区获得性肺炎患者，其血清中CD4+细胞数量、CD4+/CD8+比例明显升高，而CD8+细胞数量、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平下调，提示麻杏石甘汤具有一定的调节免疫及抗炎的作用[3]。喉中痰鸣，声促喘满，属风痰壅盛者，可予三拗汤、二陈汤、三子养亲汤加味，伍以浙贝母、川贝粉、天竺黄、猴枣散等以清肃肺气、运化痰浊。

对于病程超过半年的患者，因长期使用较大剂量糖皮质激素，正气受到“戕伐”，免疫功能被削弱，极易再次感受外风邪气，尤需警惕冬春季时风邪裹挟“疫疠之气”。若有新出现发热、咳喘加重、痰色转黄者，需及时完善血常规、超敏C反应蛋白、降钙素原、痰抗酸染色、痰病原菌培养等检查并复查肺部电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查以进一步判断是否合并肺部感染。除根据上述检查结果给予相应的抗生素以外，中药治疗可重用金银花，量可用至60g，体质虚寒者可酌情减量。研究证实，金银花含有绿原酸等药理活性成分，具有降温退热、抗菌、抗病毒及消除内毒素的作用[4]。

1.2 辨兼夹、防传变，宜衷中参西 风为六淫之首，可单独入侵，亦可裹挟寒、湿、热、燥邪等。CTD病种繁杂，不同CTD所致的ILD在病理、病程、预后等亦有很大差异，因此治“风”时，需细审不同病因之间的相互兼夹、转化，预见病位传变，同时也需顾及西医诊断，即所谓 “辨证不离辨病”。系统性硬化病患者疾病初起时，皮肤漫肿光亮，触之坚韧无弹性，以头面部、四肢远端为主，重者可累及躯干，是为风水相搏，当疏风解表、宣肺行水；皮肌炎及系统性红斑狼疮患者的皮疹常发于面部、头颈肩背等向阳处，初起时皮疹色泽鲜红，部分可出现溃烂，是为风兼热邪，当辛凉透表、清肺泻火，并防风热化火，邪入营血，内陷心包；干燥综合征患者常有口眼干燥，干咳少痰，舌红苔光剥，是为风兼燥邪，当轻宣辛开、养阴润肺，亦需防风燥化火，煎熬血液，血虚再生内风。

临床中笔者也发现，尤以系统性硬化病及皮肌炎患者最易并发ILD。据统计显示，约80%以上的系统性硬化病患者可并发ILD[5]，并且与皮肤弥漫性硬化的范围大小呈正相关。皮肌炎患者中，除眶周红斑、Gottron征等典型的皮疹表现外，有部分患者还可出现皮肤坏死性溃疡，同时血清中可检测到“黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗体”，该类患者常可并发急进型间质性肺炎，短期内即可因呼吸衰竭而死亡[6]。《素问·痹论》云：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”可见，《内经》的表里脏腑传变理论与现代医学所总结的CTDILD的疾病特征具有一定的相通性。故宋教授强调，对于确诊CTD的患者，尤其是伴有“风遏肌表”，即存在明显皮肤损害的患者，一定要重视肺部CT的筛查及追踪随访，以便及早发现CTD-ILD的存在，了解病情变化，这对于后续糖皮质激素用量的调整及免疫抑制剂的选择都具有重要的价值。

2 “毒邪”与CTD-ILD慢性期治疗

《素问·至真要大论》云：“夫百病之生也，皆生于风寒暑湿燥火，以之化之变也。”气之正者为化，气之邪者为变，六淫均可化为毒。《内经》中有“寒毒”“湿毒”“热毒”“燥毒”“大风苛毒”等名，提示毒不是独立的一种致病因素，而是外邪演变的产物[7]。国医大师周仲瑛教授认为，毒分内外，病及五脏六腑，外毒可归纳为六淫毒、疫疠毒等，内毒指内生之毒，多因脏腑功能和气血运行失常，机体内的生理或病理产物不能及时排出，蕴积体内而化生，或其他内生之邪日久不除，邪盛转化为毒[8]。故风邪内舍于肺，日久酿“毒”，阻碍气血，肺络瘀滞，痰浊停聚，津液干涸，肺叶枯萎，是为“肺痿”。CTD-ILD初起时病理表现为肺泡炎，之后由于胶原纤维的不断沉积，可逐渐发展为不可逆性肺间质纤维化。疾病中后期，病势由急性转为慢性，表现为正虚毒恋、痰瘀胶着、虚实夹杂之证，故CTD-ILD慢性期治疗，当祛“毒”为要，并查所合之邪，权衡病势及邪正盛衰。

2.1 标实在肺，本虚在脾肾，终末五脏俱损 疾病后期，患者可见咳嗽阵作，或咳吐浊唾，或干咳无痰，或兼有咽痛咽痒、唇干舌燥，是为外邪蕴结于肺，化生痰毒、瘀毒、燥毒，致气道壅塞、肺络痹阻、津液耗伤。肺朝百脉、助心行血的功能受损，则见面色晦暗、肌肤甲错、瘀斑散布、爪甲青紫，或时有胸闷、胸中刺痛。

另可见部分女性患者，平素活动量较小，即使肺功能出现一定程度下降，活动后气短也不明显，故容易造成失治漏诊。随病情进展，患者未必会因咳喘来院首诊，却常以不明原因消瘦就诊，有甚者一年内体重下降超过30～40kg，脱肉破 ，形销骨立。概因肺脾为母子之脏，肺病失治，子盗母气，脾气亏虚，生化乏源，而致面色无华，肌肉不充，萎缩不用；脾失健运，聚湿成痰，停驻于肺，蕴结成痰毒，土不生金，肺阴不足，加重肺燥，故肺脾两脏相互影响，两脏同病可致痰毒、燥毒愈发顽固不解。

肺为气之主，肾为气之根，肺中清气不降，肾不纳气，而见喘促、短气不足以息等症。肺为肾之母，金水相生，痰瘀燥毒郁久化热，耗伤肺阴，肺失濡润，无以输布津液以滋肾水，肾水枯无以制火而克肺金，可见两颧潮红，手足心热，咽干舌燥，痰少质黏、间夹痰血，舌红苔少或光剥。日久阴损及阳，元阳亏虚，累及心阳，心阳不振，可发生心悸、水肿、喘脱等变证。加之久病致郁，肝失疏泄，郁而化火，木火刑金，灼伤肺络，最终呈现“五脏俱损”之象。

2.2 实则攻毒，虚则攻补兼施，五脏兼护并重 周仲瑛教授在《毒邪论》中提出，毒邪具有凶、顽、难、痼、杂的证候特点[9]，故如要解毒、排毒、拔除毒根，非一般草木之品力所能及。如叶天士[10]296在《临证指南医案》中评鳖甲煎丸：“取用虫蚁……意谓飞者升，走者降，灵动迅速，追拔沉混气血之邪……以搜剔络中混处之邪。”清代医家唐容川[11]亦在《本草问答》中提出：“动物之攻尤甚于植物，以其动之性本能行，而又具攻性，则较之植物本不能行者，其攻更有力也。”宋教授指出，肺为娇脏，易感触风邪，肺络细小、分支众多，一旦壅塞，极易聚邪成毒，故以“风”“毒”为病机总纲，虫类药可搜风剔络解毒，当重视其在CTD-ILD治疗中的应用，临证时喜用全蝎、蜈蚣、白僵蚕、地龙、乌梢蛇、蕲蛇等。毒遏肌表，皮疹显著者，可以全蝎、白僵蚕等祛风解毒，并配伍宣肺解表药；痰毒蕴结，咳逆喘息或伴有关节肿痛者，可以全蝎、白僵蚕、地龙等化痰平喘、通络解毒；燥毒伤津，咽干舌燥间或痰血者，可以乌梢蛇、地龙等润燥解毒。久病入络，痰瘀燥毒瘀滞肺络，《临证指南医案》有云“初病气结在经，久则血伤人络，辄仗蠕动之物，松透病根”[10]153，故还当取虫类药祛瘀通络的功效以松动瘀毒，使“血无凝着，气可宣通”[10]152。除虫类药外，宋教授亦擅用雷公藤等有毒的植物药以达到以毒攻毒的目的，或选择雷公藤多甙片、昆仙胶囊等成药作为CTD-ILD慢性期的维持治疗。日前北京协和医院曾小峰教授研究团队发现，雷公藤提取物可在系统性硬化病相关间质性肺病维持治疗期有效改善患者肺功能[12]。另有研究也表明，雷公藤制剂昆仙胶囊可减轻博来霉素诱导的肺间质纤维化小鼠肺组织肺泡炎及肺纤维化程度[13]。

久病必虚，故标实在肺，本虚当责之脾肾，故在攻毒同时，还当顾护正气、补益脾肾。面色萎黄、乏力消瘦、涎多痰液稀薄等脾虚表现明显者，可以“培土生金”为治疗大法，可予麦门冬汤、参苓白术散、四君子汤加减。《素问·痿论》云：“治痿者，独取阳明。”阳明摄入饮食，化生气血，以供养五脏六腑，并滋养全身筋膜，调补脾胃也有助于改善患者恶液质的情况。面色晦暗，深吸为快，短气不相接，咳痰乏力，痰质黏稠等肾虚表现明显者，治以固肾纳气，兼以滋阴，可予肾气丸、生脉散、右归饮、人参蛤蚧散化裁。喘息不得平卧，病及肺肾心三脏，情况危殆者，投以参附汤扶阳固脱，加服黑锡丹升降阴阳、祛痰定喘。其他尚需重视情志调摄，给予疏肝、理气、清火、解郁、活血、安神等治疗，并可联合心理卫生科进行心理疏导，鼓励患者解开心结，增强患者战胜疾病的信心。

3 验案举隅

洪某，女，77岁，2019年10月11日初诊。主诉：口眼干燥伴乏力消瘦1年余。现病史：患者1年前无明显诱因下出现口眼干燥，乏力，关节酸痛，伴消瘦，否认腮部肿痛、咳嗽咳痰、胸闷气促、光过敏、发热等不适，就诊于外院。查抗核抗体（anti-nuclear antibody，ANA）谱提示“ANA阳性”，肺部CT提示“两肺间质性病变”，外院诊断为“干燥综合征”，予白芍总苷胶囊、艾拉莫德片、硫酸羟氯喹片等治疗，服用3个月后因自觉疗效欠佳遂停药。后逐渐出现活动后气急，消瘦明显，复查肺部CT提示“两肺间质性病变较前进展”，为求中西医结合治疗，遂就诊于我院风湿免疫科。刻下：神疲乏力，形销骨立，动则喘促，时有咳嗽，痰质黏稠，口干舌燥，纳减，便结，夜寐不安，近1年内体重下降10kg。既往史：否认高血压、糖尿病等其他慢性病史，否认肝炎、结核等传染病史。查体：T 37.3℃，P 102次/min，R 22次/min，BP 167/88mmHg，身高153cm，体重30.9kg， 体质量指数 （body mass index，BMI）13.2kg/m2。消瘦貌，神志清醒，呼吸稍促，无猖獗齿，颈静脉无充盈与怒张，胸廓正常，无肋间隙增宽，双肺叩诊清音，呼吸音粗，两下肺可闻及Velcro啰音，心脏、腹部查体无殊，关节正常，活动正常，双下肢无浮肿。舌红，苔燥光剥，脉细数。入院后血常规：白细胞6.3×109/L，中性粒细胞比例45.0%，血红蛋白125g·L-1，血小板246×109/L；二便常规无殊；C反应蛋白7.5mg·L-1；血沉58mm·h-1；生化：肌酐35μmol·L-1，白蛋白33.7g·L-1，球蛋白49.6g·L-1；肿瘤标志物类：糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9 149.3U·mL-1，CA125 160.1U·mL-1，CA153 36.5U·mL-1，细胞角蛋白21-1 3.47ng·mL-1，鳞状上皮细胞癌抗原2.20ng·mL-1，铁蛋白262.1ng·mL-1；免疫球蛋白G 30.8g·L-1，类风湿因子110.0U·mL-1；ANA谱：ANA 1:320；抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA） 谱：c-ANCA阳性，抗蛋白酶3（proteinase 3，PR3）抗体阳性，抗髓过氧化物酶抗体（myeloperoxidase，MPO）阳性；特发性炎性肌炎抗体谱：抗Ku抗体阳性；肺部CT：两肺弥漫性间质性改变，两肺下叶为著；肺功能：中度限制性通气功能障碍，弥散功能极重度减退；心彩超：心包少量积液；唇腺活检：腺泡减少萎缩，伴脂肪化生及纤维化，间质伴淋巴细胞、浆细胞浸润，最多处约50个/HPF；眼科Schirmer试验：阳性。

患者存在口眼干燥临床表现，伴有ANA阳性、唇腺活检提示存在淋巴细胞灶性浸润。虽有多个肿瘤指标增高，但完善相关检查并未发现实体肿瘤依据，因此考虑患者肿瘤指标增高与CTD相关。综上所述，患者符合原发性干燥综合征2016年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）/欧洲风湿病联盟（European League of Rheumatism，EULAR）原发性干燥综合征分类诊断标准，同时继发ILD。给予甲泼尼龙片口服4mg/次，3次/d，联合雷公藤多甙片口服20mg/次、2次/日，抑制免疫治疗；吡非尼酮口服100mg/次，3次/d，抗肺纤维化治疗，后逐渐调整吡非尼酮剂量为300mg/次，3次/d。另予乙酰半胱氨酸泡腾片、氨溴索片化痰，配合护胃、抗骨质疏松等治疗。

本病属中医燥痹病范畴，病因病机为燥邪伤肺，煎耗阴津，肺络痰瘀胶结，脾肾两脏俱亏，治以养阴生津、补肾健脾、通络祛瘀。处方：太子参20g，麦冬15g，熟地20g，萸肉12g，温山药20g，制玉竹15g，制黄精15g，女贞子12g，墨旱莲12g，川石斛12g，制大黄10g，全蝎6g。共14剂，水煎服。后门诊复诊，续方共28剂。

2019年12月13日复诊。患者诉口干较前有好转，双眼干涩明显，仍有咳嗽，痰黏不易咳出，前方加枸杞20g、白菊花12g、乌梢蛇12g，共14剂。后续逐渐将甲泼尼龙片减至6mg/次，1次/d，雷公藤多甙片及吡非尼酮剂量同前，中药随证加减。至2020年3月复查CT示两肺间质性病变较初诊时有明显改善。见图1、2。用力肺活量由初诊时的0.87升增加至1.10升，改善率为26%。

图1 治疗前患者肺部CT平扫Fig.1 The patient's lung CT scan before treatment

图2 治疗后患者肺部CT平扫Fig.2 The patient's lung CT scan after treatment

按语：患者发病前期疏于治疗，来我院首诊时已存在弥漫性肺间质病变，肺功能重度受损，病情已属晚期，且仍在进展，故积极给予西药抗炎、抑制免疫及抗肺纤维化治疗。宋教授认为患者年逾古稀，气血渐衰，复感燥热邪气，酝酿成毒，内陷入里，煎耗阴津，肺胃阴伤，口干咽燥，咳痰质黏，燥邪炼津成痰，痰毒停聚，肺络瘀滞，而致肺叶枯萎；肺病失治，亏耗脾肾，气血两虚，肌肉不充，喘促不已；另有肝阴不足，目失濡养则眼干，筋膜失养则骨节酸痛不利。临证以养阴生津、补肾健脾、通络祛瘀为治则，方选生脉散加减。太子参、麦冬合用益气养阴、培土生金，熟地、萸肉、温山药补肾养脾，辅以黄精、玉竹加强滋阴功效，二至丸补肾兼养肝阴以润目，枸杞、白菊花缓解目干，石斛生津养胃以充气血生化之源；痰瘀燥毒痹阻肺络，以制大黄攻积祛瘀、活血通络，全蝎搜剔肺络瘀痹，松动顽痰，加入乌梢蛇，是为取其润燥通络之效。经上述中西医结合治疗，患者症状改善，影像学及肺功能恶化得到有效遏制，临床疗效确切。

4 结语

宋欣伟教授认为，CTD-ILD发病早期应责之“外风”侵扰与“内风”盘踞，“外风”侵犯肌表，或夹湿、夹燥等，风邪善行善变，由表入肺，引动“内风”，可化火、化热，掀起“炎症风暴”；至病中后期，外邪郁结肺络，化生痰、瘀、燥毒，毒阻肺络，肺失滋养，肺叶枯萎，日久累及脾肾，阴损及阳，终呈“五脏俱损之象”。治疗上，早期应轻剂解表，清肺肃肺，并查兼夹之邪，伍以泻火润燥之品。若有病势急者，应早期、足量使用糖皮质激素进行干预，以扼制急进性间质性肺炎病情进展，辅以中药开宣肺气、清泻肺热。病后期，毒邪作祟，疾病性质顽、痼、杂，草木轻剂难起沉疴，需以虫毒之物以毒攻毒，兼顾调补脾肾两脏，身心同治。针对CTD-ILD的多样性、复杂性、难治性的特点，治疗时切勿拘泥于中西药孰轻孰重，应当具体情况具体分析，审慎求因，分辨疾病所处时期，抓住治疗时机进行个体化治疗，方可收效。