卵巢癌药物治疗的研究进展

何惠 宋捷 邵佳琪 文雪梅 夏俊凯 梁文波

[摘要]卵巢癌是女性常见且死亡率较高的恶性肿瘤之一。当前，标准的治疗方案以手术为主，辅以化疗的综合治疗。然而，卵巢癌晚期诊断率高达70%，大部分患者错失了最佳手术时机。因此，内科治疗成为提高患者预后的重要方法，其目标是延长患者的无进展生存期（PFS）、提高患者生活质量。其中化疗一直是主要的药物治疗手段，而且随着对卵巢癌发病机制研究的深入，越来越多药物显示出良好的抗癌活性并在临床治疗中取得一定的进展，为卵巢癌患者提供新的治疗手段，如靶向治疗和激素治疗。

[关键词]卵巢癌;化疗;靶向治疗;激素治疗

[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A  [文章编号]2095-0616（2021）22-0053-04

Research progress of drug therapy in the treatment of ovarian cancer

HE  Hui1    SONG  Jie2    SHAO  Jiaqi1    WEN  Xuemei1    XIA  Junkai1    LIANG  Wenbo2

1. Xinhua Clinical College， Dalian University， Liaoning， Dalian 116021， China;2. Medical College， Dalian University， Liaoning， Dalian 116622， China

[Abstract] Ovarian cancer （OC） is one of the common malignant tumors in women with high mortality. At present， the surgery is the standard treatment method， supplemented by chemotherapy. However， the diagnosis rate of advanced OC is as high as 70%， and most patients miss the best operation opportunity. Therefore， medical treatment has become an important method to improve patients' prognosis， with the goal of prolonging patients' progression free survival （PFS） and improving patients' quality of life. Chemotherapy has always been the main drug treatment method， and with the in-depth study on the pathogenesis of OC， more and more drugs have shown good anti-cancer activity and made some progress in clinical treatment， providing new treatment methods for OC patients， such as targeted therapy and hormone therapy.

[Key words] Ovarian cancer; Chemotherapy; Targeted therapy; Hormone therapy

2020年全球卵巢癌新發病例达31万，死亡病例有21万，病死率居妇科癌症之首[1]。目前，早期患者通过手术和化疗，一般能获得良好的预后。然而，卵巢癌发病隐匿，导致其晚期诊断率居高不下，以至于大部分患者错失最佳手术时机，内科治疗成为提高这部分患者预后的主要途径。近年来，化疗和一些新的药物（靶向治疗、激素治疗）治疗策略均在卵巢癌临床治疗中取得一定进展。本文通过回顾这些药物在卵巢癌治疗领域的相关报道，整理文献中的临床理论和实验数据，归纳其在临床试验中的有效性和安全性，总结各种药物的优势和局限性，希望能为指导患者治疗卵巢癌提供参考。

1化疗

化疗能有效杀灭癌细胞，术后化疗可以减少肿瘤残留病灶并降低肿瘤复发率，新辅助化疗则可改善患者相关指标、缩小肿块及转移范围，为无法手术的患者创造手术条件[2]。临床上常用的化疗药物有铂类、紫杉醇类、蒽环类和烷化剂，其中铂类与紫杉醇类联合是卵巢癌的标准化疗方案。

然而，即使是在标准化疗方案治疗下，卵巢癌患者的总体缓解率也无法得到显著改善。为了提高化疗疗效，有必要对其治疗方式进行改进，如剂量密集型周疗、腹腔热灌注化疗。剂量密集型周疗是将标准化疗方案中每3周进行一次的给药方式替换成每周一次。然而，关于这种化疗方式能否带来无进展生存期（progression free survival， PFS）收益的观点并没有达成一致[3-4]。换言之，剂量密集型周疗尚未形成优势。腹腔热灌注化疗是手术期间在高温条件下进行的腹腔内化疗，具有药代动力学上的优势——能在维持腹腔相对较高药物浓度的同时减轻全身毒副作用[5]，联合间歇性细胞减灭术比单独手术能获得更长的 PFS 和总生存期（overall survival， OS）[6]。随着治疗手段的更新，化疗与新药物联合的组合化疗可以发挥协同作用，达到超过累加的抗肿瘤效果，而且没有增高不良反应发生率，是提高细胞毒作用的可行方法。例如化疗联合贝伐单抗的治疗方案在随机Ⅲ期临床试验中获得了 PFS 收益的支持[7]，并且已成为许多国家的护理标准。

耐药问题是化疗的另一个挑战，目前没有被医学界一致肯定的解决办法，而且耐药患者的治疗选择很少，导致复发性卵巢癌患者预后不佳。这时，需要充分考虑患者生活质量的问题，为其提供合适的治疗方案。

2靶向治疗

靶向治疗是针对癌细胞特殊分子生物学特征而设计的治疗手段，具有高效低毒的特性，不仅可以控制疾病的发展，还能改善生活，显示出明显的治疗优势。其研究热点集中在多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose） polymerase， PARP]抑制剂、抗血管生成药物和免疫治疗。

2.1 PARP抑制剂

10%～15%卵巢癌患者具有乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes，BRCA）1/2突变[8]，这些突变会使癌细胞更容易发生 DNA 损伤事件。 PARP 抑制剂则可通过作用于 DNA 修复酶 PARP，使癌细胞发生潜在的 DNA 复制障碍，导致单链断裂和（或）更严重的双链断裂，促使癌细胞死亡[9]。目前应用较多的该类药物有奥拉帕利、尼拉帕利等。PARP 抑制剂的治疗策略需要 BRCA 基因检测结果的指导，而尼拉帕利具有更广泛临床适用性，其使用不依赖检测结果，能使更多患者从中获益[10]。临床上多用于维持治疗，可以显著延长 PFS[11]。

2.2抗血管生成药物

促血管生成因子如血管内皮生成因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），具有促使血管生成的作用，进而促进肿瘤的增生和转移[12]。这意味着作用于该类靶点的相关药物具有抗肿瘤活性，而且几乎适用于所有的实体肿瘤，在临床实际应用中更具优势，代表药物有贝伐单抗。

肿瘤与正常器官一样依靠血管输送的氧气和营养物质维持新陈代谢。肿瘤细胞的疯狂增殖造成其相对缺氧的状态，而缺氧正是肿瘤血管生成的关键驱动因素。缺氧癌细胞分泌的 VEGF-A 通过其受体（VEGFR2）的介导，启动肿瘤血管生成程序[13]，进而促进癌细胞的恶性增生和扩散。贝伐单抗是一种 VEGF 抑制剂，可通过竞争性结合 VEGFR2，阻断这个开关来达到重塑血管系统和降低肿瘤负荷的目的。

数项Ⅱ期临床试验[14-15]显示，贝伐单抗在卵巢癌患者中显示出一定的单药活性，临床应答率为15.9%～21.0%，总人群的中位 PFS 和 OS 分别为4.4～4.7个月和10.7～17.0个月;不良反应如高血压、蛋白尿、出血等，与其毒性谱一致。為了进一步验证贝伐单抗的治疗价值，在随后的Ⅲ期临床试验中，将贝伐单抗与化疗药物联合进行治疗。结果显示组合化疗比单纯化疗获益更多，可提高约2个月的 PFS 和20%的化疗应答率[16]。值得注意的是，贝伐单抗可拮抗 VEGF 增加的血管通透性，减少腹水，减轻患者症状和降低治疗难度，具有良好的治疗价值[17]。

2.3免疫治疗

免疫治疗是全新的肿瘤治疗方法，其将治疗的重点从肿瘤本身转移到宿主的免疫系统，通过激活免疫反应，产生持久的抗肿瘤作用[18]。免疫检查点是免疫治疗在卵巢癌治疗上的研究热点，通过抗体单独或联合阻断细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白4或程序性细胞死亡1途径介导的免疫抑制信号，恢复 T 细胞的正常功能，并诱导清除反应从而发挥抗肿瘤作用[19-20]。该类药物有帕姆单抗、伊匹单抗。

在Ⅱ期临床试验中，免疫检查点单药治疗显示出适度的活性和可接受的耐受性[21-22]。更重要的是，免疫检查点疗效似乎与既往治疗的次数和铂敏感性不相关，并且具有持久反应的特性，或许能为铂耐药复发性卵巢癌患者提供治疗选择，改善预后。然而相比在其他癌症上的治疗，免疫检查点显示出较低的单药活性，其疗效可能与检查点的表达程度相关。目前的挑战是优化免疫检查点药物的疗效，以扩大其临床适用性。应对策略除了在生物标志物的选择上，联合治疗或许是一个有效的方案，如抗血管生成药物可以通过上调黏附分子的表达来增加肿瘤微环境中免疫细胞的浸润[23]，PARP 抑制剂通过累积 DNA 损伤增加肿瘤突变概率以增强对免疫检查点的反应[24]。这些作用已经在临床前和早期临床研究中显示出来，期待进一步的验证。

3激素治疗

卵巢癌是一种激素依赖性恶性肿瘤，其发生发展与雌激素、促性腺激素释放激素等激素的异常表达相关。因此，运用激素治疗对这些激素进行调控，可达到治疗的作用。而且激素类药物的副作用小，是患者除了化疗外的另一个选择，在减轻症状、延缓疾病进展和提高生活质量方面显示出良好的疗效。

3.1抗雌激素药物

流行病学研究指出雌激素过度暴露会增加患卵巢癌的风险。这是因为雌激素可通过其受体的介导，促进癌细胞有丝分裂并增加其转移。研究显示，可利用相关药物拮抗其生物活性、下调雌激素受体的表达或下调体内雌激素水平来阻断雌激素反应，发挥治疗卵巢癌的作用。该类药物有选择性雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体下调剂、芳香化酶抑制剂。这三种药物的临床活性相似，可互相作为耐药患者的替代选择。

3.2促性腺激素释放激素类似物

促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）是一类人工合成的多肽类物质，主要通过两方面发挥作用：①通过作用于腺垂体上的受体（GnRHR），并下调其表达，从而减少性激素的分泌，进而抑制激素依赖性肿瘤细胞的增殖;②与卵巢癌细胞表面的GnRHR结合，启动下游信号转导通路，发挥抗肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡作用。为了进一步扩大GnRHa的治疗价值，在基础研究中，常以GnRHa为载体结合细胞毒药物，这样的复合物能靶向作用于卵巢癌组织，以增强疗效和减轻副作用，这个方法值得深入探究[25]。

4讨论

综上，化疗能有效杀死癌细胞，在提高生存率方面具有显著疗效，是卵巢癌药物治疗的首选方案。但是对于晚期和复发患者，化疗疗效有限，而且在治疗中容易出现耐药问题和更严重的副作用。近年来，得益于对卵巢癌发病机制的解码，许多药物显示出良好的抗肿瘤活性，不仅可以与化疗联合使用提高其疗效，还能为化疗不耐受和耐药患者提供选择。

在该类药物中，抗血管生成药物展现出较高的抗癌活性，如与化疗联合用于术后卵巢癌患者能增加其临床缓解率。为了进一步提高患者的预后，可在化疗缓解后使用 PARP 抑制剂进行维持治疗，以提高 PFS，同时维持良好的生活质量。但部分患者因治疗不及时、治疗不规范、个体药效差等原因而面臨复发问题。这时，化疗仍然是复发患者的主要治疗手段，但是复发患者的身体状况一般都比较差，而且再次化疗可能会面临耐药和更严重副作用的问题。此时，副作用较低的激素类治疗药物可为这部分复发患者提供另一个选择，以稳定疾病和改善生活。尽管上述方案在临床治疗中获得了一定的成就，仍需开发新的有效治疗策略以更好地提高患者的预后。免疫治疗正是在该形势下孕育而出的一种新的治疗方法，可通过激活免疫系统以发挥持久的治疗作用，具有广泛的治疗前景。目前免疫治疗在卵巢癌治疗中还处于探索阶段，其治疗价值还有待进一步验证。

[参考文献]

[1]曹毛毛，陈万青.GLOBOCAN 2020全球癌症统计数据解读[J].中国医学前沿杂志（电子版），2021，13（3）：63-69.

[2]林飞峰，阮舆鑫，宋保志.对晚期卵巢癌患者采用新辅助化疗的应用价值及可行性分析[J].中外医学研究，2020，18（29）：62-64.

[3]Pignata S，Scambia G，Katsaros D， et al.Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer （MITO-7）： A randomised，multicentre，open-label，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2014，15（4）：396-405.

[4]Chan JK，Brady MF，Penson RT，et al.Weekly vs. Every-3-Week Paclitaxel and Carboplatin for Ovarian Cancer[J].N Engl J Med，2016，374（8）：738-748.

[5]Van der Speeten K，Stuart OA，Sugarbaker PH . Pharmacokinetics and pharmacodynamics of perioperative cancer chemotherapy in peritoneal surface malignancy[J]. Cancer J，2009，15（3）：216-224.

[6]Van Driel WJ，Koole SN，Sikorska K， et al.Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer[J].N Engl J Med，2018，378（3）：230-240.

[7]陶莹，张超，胡佳丽，等.抗血管生成药物联合化疗治疗晚期复发性上皮性卵巢癌的研究进展[J].浙江医学，2020，42（22）：2478-2482.

[8]Campeau PM，Foulkes WD，TischkowitzMD.Hereditary breast cancer： New genetic developments，new therapeutic avenues[J].Hum Genet，2008，124（1）：31-42.

[9]O'Connor MJ.Targeting the DNA Damage Response in Cancer[J].Mol cell，2015，60（4）：547-560.

[10] González-Martín A，Pothuri B，Vergote I，et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed AdvancedOvarian Cancer[J].N Engl J Med，2019，381（25）：2391-2402.

[11]Moore K，Colombo N，Scambia G，et al.Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed AdvancedOvarian Cancer[J].N Engl J Med，2018，379（26）：2495-2505.

[12]符号，史颖晨，胡云峰，等.抗血管生成药物治疗上皮性卵巢癌的研究进展[J].西北药学杂志，2020，35（4）：613-618.

[13]Carmeliet P，Jain RK .Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis[J].Nature，2011，473（7347）：298-307.

[14]Cannistra SA，Matulonis UA， Penson RT， et al.Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer[J].J Clin Oncol，2007，25（33）：5180-5186.

[15]Burger RA，Sill MW，Monk BJ，et al.Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer： A Gynecologic Oncology Group Study[J].J Clin Oncol，2007，25（33）：5165-5171.

[16]Coleman RL，Brady MF，Herzog TJ，et al.Bevacizumaband paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent，platinum-sensitive ovarian cancer （NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213）： A multicentre， open-label，randomised，phase3 trial[J].Lancet Oncol，2017，18（6）：779-791.

[17]Byrne AT，Ross L，Holash J，et al.Vascular endothelial growth factor-trap decreases tumor burden，inhibitsascites，and causes dramatic vascular remodeling in an ovarian cancer model[J].Clin Cancer Res，2003，9（15）：5721-5728.

[18]Sharma P，Hu-Lieskovan S，Wargo JA，et al.Primary，Adaptive，and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy[J].Cell，2017，168（4）：707-723.

[19]Ribas A，WolchokJD.Cancer immunotherapy using checkpoint blockade[J].Science，2018，359（6382）：1350-1355.

[20]Zamarin D，Burger RA，Sill MW，et al.Randomized Phase II Trial of Nivolumab Versus Nivolumab and Ipilimumab for Recurrent or Persistent Ovarian Cancer：An NRG Oncology Study[J].J Clin Oncol，2020，38（16）：1814-1823.

[21]Varga A，Piha-Paul S，Ott PA，et al.Pembrolizumabin patients with programmed death ligand 1-positive advanced ovarian cancer：Analysis of KEYNOTE-028[J].Gynecol Oncol，2019，152（2）：243-250.

[22]Hamanishi J，Mandai M，Ikeda T，et al.Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody，Nivolumab，in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer[J].J Clin Oncol，2015，33（34）：4015-4022.

[23] Fukumura D，Kloepper J，Amoozgar Z，et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics： Opportunities and challenges[J].Nat Rev Clin Oncol，2018，15（5）：325-340.

[24]Peyraud F，ItalianoA.Combined PARP Inhibition and Immune Checkpoint Therapy in Solid Tumors[J].Cancers，2020，12（6）：1502-1529.

[25] 張秦，郭京克，刘琦 . 促性腺激素释放激素类似物在上皮性卵巢癌治疗中的应用 [J]. 肿瘤学杂志，2014，20（1）：23-27.

（收稿日期：2021-07-02）