循环纤维细胞与心肌梗死后心室重塑相关研究进展

罗彦梦 陶四明

[摘要]心肌梗死后心室重塑严重危害患者的长期健康。来源于骨髓的循环纤维细胞在心肌纤维化的发生和发展过程起重要作用，其能够分泌细胞外基质参与纤维化，并对损伤组织进行修复。然而，过度的纤维化又将导致心肌梗死后心力衰竭或心律失常，严重损害患者的预后。因此，心肌梗死后如何抑制或改善患者心室重构的严重程度及改善患者长期预后成为冠心病目前临床研究的热点。同时，如何调节循环纤维细胞在心肌梗死后心室重塑的促进作用，成为延缓心肌梗死后心室重塑研究重点。在本文中对近年来循环纤维细胞与心室重塑相关性的研究进展进行综述。

[关键词]循环纤维细胞;成纤维细胞;肌成纤维细胞;冠心病;心室重塑

[中图分类号] R542.22 [文献标识码] A  [文章编号]2095-0616（2021）22-0027-04

Research progress on correlation between circulating fibroblasts and ventricular remodeling after myocardial infarction

LUOYanmeng1 TAOSiming

1. Clinical Medical College， Dali University， Yunnan， Dali 617000， China;2. Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Yunnan University， Yunnan， Kunming 650000， China

[Abstract] Ventricular remodeling after myocardial infarction seriously endangers the long-term health of patients. Circulating fibroblasts derived from bone marrow play an important role in the occurrence and development of myocardial fibrosis， which can secrete extracellular matrix to participate in fibrosis and repair damaged tissues. However， excessive fibrosis will lead to heart failure or arrhythmia after myocardial infarction， which will seriously affect the prognosis of patients. Therefore， how to inhibit or improve the severity of ventricular remodeling and improve the long-term prognosis of patients after myocardial infarction has become a hot spot in clinical research of coronary heart disease. At the same time， how to regulate the role of circulating fibroblasts in promoting ventricular remodeling after myocardial infarction has become the research focus of delaying ventricular remodeling after myocardial infarction. In this paper， the research progress of the correlation between circulating fibroblasts and ventricular remodeling in recent years is reviewed.

[Key words] Circulating fibroblasts; Fibroblast; Myofibroblast; Coronary heart disease; Ventricular remodeling

隨着我国人口老龄化和社会经济的发展，心血管病的发病率和患病率明显升高。目前我国心血管病患病人数为2.9亿，而冠心病患者已达到了1100万[1]。随着医疗水平的提高和冠脉介入手术的普及，冠心病心肌梗死急性期死亡率逐渐降低，但心肌梗死后心室重塑造成的慢性心力衰竭及心律失常却在逐年增加，严重影响冠心病患者的生存及预后。因此，如何通过有效方法来抑制循环纤维细胞向成纤维细胞过度转化和增殖，来改善冠心病心肌梗死后患者的远期预后成为目前临床治疗的重要方式。本文从循环纤维细胞对心室重塑的研究现状和治疗进展进行综述，来进一步阐述两者之间相关性并探讨通过循环纤维细胞靶点干预心脏重塑的理论依据。

1心室重塑—心肌梗死后进行性心力衰竭的核心机制

心室重塑是一个复杂的过程，影响心脏组织中的每一种细胞类型，其中涉及心肌细胞的肥大、心肌纤维化、代谢变化和血管生成[2]。心肌梗死（myocardial infarction， MI）后，成纤维细胞（肌成纤维细胞）成为心脏细胞外基质蛋白（extracellular matrix， ECM）的主要来源，其合成的 ECM 蛋白和多种炎症因子对梗死区域进行修复，以取代梗死区心肌细胞的丢失，从而形成修复性瘢痕，在心脏修复中发挥关键作用[3-4]。MI 后的修复性瘢痕能够维持心脏结构的完整[5]。然而，过度的纤维化将导致心室收缩功能减低、射血分数下降，进而发生心力衰竭，最终导致生活质量严重下降甚至死亡。

2循环纤维细胞的来源及表型特征

目前认为，循环纤维细胞（circulating fibroblasts， CFs）是来源于骨髓的前体细胞。是由Bucala等[6]在受损组织中发现的一种具有纤维母细胞特征的血源性细胞，其可参与受损组织的修复，并可分化为成纤维细胞、肌成纤维细胞和脂肪间充质干细胞。而 CFs 作为循环祖细胞，可迁移到损伤的部位，在心肌损伤的区域分化为成纤维细胞，并在相关因素的刺激下产生 ECM，对损伤的组织进行修复。该细胞的典型标志物是表达造血干细胞标志物 CD34，白细胞标志物 CD45和多种间充质标志物包括Ⅰ型胶原[7]。同时波形蛋白（vimentin）也已被用于体外鉴定分离的 CFs 的纯度[8]。因此，可以通过体外检测相关细胞标记来识别 CFs 的存在及表达。

3 CFs参与心室重塑的相关调节机制

CFs 在心脏纤维化过程中起主要作用，在心肌损伤中 CFs 分化为表达α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的肌成纤维细胞，促使 ECM 分泌增加，导致心脏纤维化[9]。因此，MI 后，导致 CFs、心肌促纤维化生长因子以及细胞因子的水平增加，并与其受体结合，激活信号通路和转录因子，包括Smad、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase， MAPKs）、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，也称为 AKT）和核因子-κB（NF-κB）[8]。这些激活的因子诱导 CFs 转化为肌成纤维细胞，能够表达强烈收缩蛋白的α-SMA，并产生许多基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）和金属蛋白酶的组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases， TIMPs），以调节 ECM 的稳态[8，10]。

3.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

MI 后，左心室舒张末压升高心室壁应力增加刺激机械性感受器激活 RAAS。激活的 RASS 刺激肾脏近肾小球细胞分泌肾素，分泌的肾素可将血管紧张素原分解为血管紧张素Ⅰ（angiotensin Ⅰ， Ang Ⅰ），并在血管紧张素转化酶的作用下转化为血管紧张素酶Ⅱ（Ang Ⅱ）。Ang Ⅱ通过 Ang Ⅰ型受体（AT1）诱导心脏成纤维细胞内转化生长因子-β1（transforming growth fctor， TGF-β1）的表达[11]。研究发现，犬急性心肌梗死（acute  myocardial infarction， AMI）肾脏去神经化后可以降低心脏氧化应激水平来降低心脏交感神经系统和肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin  system， RAS）的局部活性，减弱心脏重塑，改善心脏功能[12]。研究还发现，Ang Ⅱ通过激活小 G 蛋白肉毒梭菌毒素1介导的纤维细胞生长因子13上调可促进心脏成纤维细胞纤维化相关蛋白地表达[13]。此外，醛固酮已被证明可以刺激促炎性介质和促纤维化介质的表达引起慢性炎症和心脏纤维化[14]。有研究证实醛固酮通过激活 TGF-131/Smad信号通路，增加Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达，从而导致心肌纤维化[15]。

3.2 TGF-β细胞因子

TGF-β是一种多功能二聚肽，调节细胞增殖、分化和免疫反应等生物过程[16]。TGF-β最重要的生物作用之一是调节 ECM 的积累。TGF-β上调单个基质成分的合成，包括胶原、蛋白聚糖和糖蛋白[16]。TGF-β主要有三种亚型即 TGF-β1、 TGF-β2和 TGF-β3，而 TGF-β1是心脏纤维化的主要途径[8]。有研究证实，TGF-β1通过激活 MAPK 信号通路中的 MKK3/6（MAPK Kinase 3/6），来抵抗 AMI 大鼠心肌细胞凋亡[17]。因此，在 MI 后的早期阶段，心脏成纤维细胞迁移到梗死区，合成和分泌 ECM 成分来取代坏死组织，以保护心肌细胞、稳定心脏结构以及防止心脏破裂[5]。而 ECM 的过度沉积导致心脏纤维化的形成，造成心室的僵硬度增加、顺应性降低，最终引起心力衰竭。

3.3 microRNA（miRNA）

miRNA 是一类内源基因编码长度约为18～22个核苷酸的非编码单链 RNA 分子，其可参与心血管病理、生理的调节[18]。研究表明， miR-133a 和 miR-208a 在急性冠状动脉综合征（acute coronary artery syndrome， ACS）患者的血清中表达上调，并与冠状动脉病变程度密切相关，早期联合检测可作为临床辅助评估 ACS 病情严重性的生化指标[19]。另外，有研究也表明， miR-20b-5p 通过激活 TGF-β/Smad信号通路抑制 Smad7的表达，促进大鼠心肌缺血再灌注损伤后的心室重构[20]。miR-21在纤维化的发病机制中起着重要作用，有实验证实 miR-21通过靶向 Spry1（Sprouty1）促进 MI 后纤维化[21]。此外，miRNA 还可抑制纤维化进程，有研究表明 miR-331可通过调节 TGF-β信号通路来降低心肌成纤维细胞培养物中纤维化相关蛋白的水平[22]。

3.4基質金属蛋白酶（MMPs）

MMPs 是一种锌依赖的内切酶，由成纤维细胞、血管平滑肌细胞和白细胞等多种细胞分泌，可降解 ECM 中的各种蛋白质底物，包括胶原蛋白和弹性蛋白[23]。有研究证实，脂肪干细胞（adipose-derivedstem cell， ASC）可以促进伤口的愈合，减少瘢痕的作用却很弱。而 ASCs-MMP-3不仅加速伤口愈合的能力，而且还具有减少瘢痕的能力。MMP-3的表达降低了胶原蛋白Ⅰ、TGF-β1和α-SMA 的水平，同时减少瘢痕的形成[24]。有研究证实 MMP-9水平与心力衰竭患者的心室重塑有关，可用于预测左心室纤维化[25]。AMI 患者和 MI 后心脏破裂患者 S100A8/A9表达均明显升高。证明 S100A8/A9在 MI 后通过促进巨噬细胞肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）-α的分泌，诱导人心脏成纤维细胞（human cardiac fibroblasts， HCF）细胞中 NF-κB 的活化和 MM-9蛋白的表达，参与 ECM 降解、心肌重塑和心脏破裂[26]。

4治療进展

目前，MI 后心室重塑的治疗在中医、中西医结合以及西医治疗方面都有所提高，但不能从根本上治疗 MI 后引起的心室重塑以及心力衰竭。在中医治疗方面，四妙勇安汤通过抑制心肌成纤维细胞的增殖来降低 TGF-β1和 Smad3蛋白的表达水平[27]。碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）能够促进血管生成，可修复受损的内皮细胞，而且还可增强平滑肌细胞增殖。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）又被称为血管通透因子，具有促进血管形成、内皮细胞增殖以及增加血管通透性等作用[28]。在中西医结合方面，替罗非班联合氯吡格雷治疗基础上加用参芎注射液辅助治疗 AMI，能够提高临床疗效，改善心室重构，提高bFGF、VEGF 水平[28]。他汀类药物通过抑制羟甲基戊二酰辅酶 A 来降低细胞内胆固醇的合成，还有抗炎以及抑制心肌重塑等多种作用。研究表明阿托伐他汀能够改善心肌梗死后患者的心室重塑，其可能与抑制心室血管加压素的分泌以及下调 TGF-β1的表达有关[29]。

5展望

综上所述，心室重塑的机制十分复杂，虽然已有很多相关研究，但仍缺乏十分有效的方法抑制心肌纤维化。CFs 作为心室重塑的前体细胞分化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，在相关因子的作用下迁移到梗死的心肌引起胶原蛋白的过度沉积，从而导致心室硬度增加、射血分数降低，最终引起心力衰竭。如今的治疗是通过相关信号传导通路的靶向治疗药物、RASS 相关药物、他汀类药物以及中医药的辅助治疗来改善心室重塑，延长患者生命周期改善长期预后。虽然目前对 CFs 导致心室重塑在RAAS 系统、细胞因子、microRNA 以及 MMPs 系统有了进一步的研究，但其确切的治疗途径和机制仍不明确，还需更加深入的研究。因此，开辟新的靶向治疗药物还需进一步努力。

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（收稿日期：2021-06-16）