两粤黄檀乙醇提取物化学成分分析及抗炎活性研究

梁天坚 陈睿 刘本涛 袁彩英 韦建华 霍丽妮 李典鹏

摘 要： 为了研究壮药两粤黄檀的化学成分及其抗炎活性，阐明其药理作用机制，该研究采用小鼠二甲苯致炎耳廓肿胀法、角叉菜胶致炎足肿胀急性炎症模型，观察不同剂量两粤黄檀乙醇提取物对小鼠耳廓肿胀度、肿胀率及足肿胀度的影响，并利用液相色谱-质谱（LC-MS）、热裂解气相色谱-质谱（PY-GC/MS）等技术分析提取物的化学成分，结合网络药理学方法对其抗炎活性成分以及作用机制进行初步研究。结果表明：（1）两粤黄檀乙醇提取物具有良好的抗炎活性，高剂量组（8 g·kg-1 ）可以显著抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀度、角叉菜胶致炎足趾肿胀，其抑制率均高于50%;（2）从两粤黄檀乙醇提取物中共鉴定得到60个化合物，包括毛蕊异黄酮、芒柄花黄素、血根碱、胡椒碱、β-谷甾醇等多种抗炎活性成分;（3）网络药理学分析显示，两粤黄檀发挥抗炎作用的核心靶点为PIK3CA、EGFR、MAPK、SRC、STAT3、CYP19A1、IL2、MAOA等，涉及cGMP-PKG、cAMP、Focal adhesion、Rap1等信號通路。该研究结果为两粤黄檀的进一步开发利用提供了重要参考。

关键词： 两粤黄檀， LC-MS， PY-GC/MS， 抗炎， 网络药理学

中图分类号： Q946  文献标识码： A  文章编号： 1000-3142（2021）07-1035-11

Abstract： Dalbergia benthamii is a traditional Chinese medicine commonly used by Zhuang People in Guangxi， which was reported to possess a variety of biological activities. But their chemical constituents， anti-inflammatory activities and their possible pharmacological mechanism of D. benthamii were unclear yet. The acute inflammation of different doses of ethanol extracts of D. benthamii was observed by the mouse xylene induced ear edema and carrageenan induced paw edema models. Then， the chemical constituents analysis of the extracts were determined by liquid chromatography-mass spectrometry （LC-MS） and pyrolysis gas chromatography-mass spectrometry （PY-GC/MS）. Their mechanism of anti-inflammatory activity was analyzed by network pharmacology at the same time. The results were as follows： （1） Compared with the model group， high dose group （8 g·kg-1） of ethanol extracts of D. benthamii could significantly inhibit the xylene induced mouse ear edema， carrageenan induced hind paw edema， with inhibition rate over 50%. （2） There were sixty compounds identified from the extracts， including some reported anti-inflammatory active constituents， such as isoflavone mullein， formononetin， sanguine， piperine， beta-sitosterol， etc. （3） The network pharmacological analysis were shown that the anti-inflammatory effects of D. benthamii might be related to potential targets of PIK3CA， EGFR， MAPK， SRC， STAT3， CYP19A1， IL2 and MAOA， etc.， which were mainly involving signaling pathways of cGMP-PKG， cAMP， Focal adhesion and Rapl. The results will provide an important reference for the further development and utilization of the plants of D. benthamii.

Key words： Dalbergia benthamii， LC-MS， PY-GC/MS， anti-inflammatory， network pharmacological

两粤黄檀 （Dalbergia benthamii） 为豆科（Fabaceae）黄檀属（Dalbergia L. f.）藤本植物，别名蕉藤麻、两粤檀，产于我国海南、广东、广西等地，东南亚地区亦有分布。其药用部位为茎或根部心材，可用于通经活血，主治跌打损伤、筋骨疼痛及气滞血瘀所致月经不调等症（国家中医药管理局中华本草编委会，2005）。现代药理学研究表明两粤黄檀具有抗氧化、抗菌、抗炎等多种生物活性（霍丽妮等，2014;王昊等，2014;陈思思和石心红，2018）。两粤黄檀的化学成分日益受到研究者的关注。马换换等（2018）应用气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术从两粤黄檀挥发油中共鉴定出23个化学成分，同时发现其总挥发油具有良好的抗氧化活性。韦建华等（2017）通过柱色谱、重结晶等方法从两粤黄檀乙醇提取物中分离获得14个化合物，所有化合物均为首次从该属植物中分离得到。虽然目前两粤黄檀的研究较多，但中草药一般具有多成分、多靶点及相互协同等特点，导致两粤黄檀活性成分及潜在的药用靶点尚不明确。

网络药理学正是建立在“中药有效成分-靶点-疾病”的多层次网络基础上，从整体有效性的角度，将中药有效成分和生物网络集成，通过特定节点的网络分析各成分间的相互作用关系，从而科学预测中药有效成分并阐释其作用机制，是一种基于大数据的挖掘来研究中药或中药复方潜在活性成分和作用靶点的新方法，可用于较科学、全面地评价中药成分及其作用机制（Andrew，2007）。目前，已有很多学者将网络药理学用于预测和辨识中药活性成分、作用靶点，以及用于阐明作用机制。因此，本实验在二甲苯致小鼠耳廓肿胀、对角叉菜胶致小鼠足趾肿胀炎症实验的基础上，利用液相色谱-质谱（LC-MS）及热裂解气相色谱-质谱（PY-GC/MS）联用技术，对两粤黄檀乙醇提取物的化学成分进行分析，并通过网络药理学方法系统预测其抗炎作用的分子机制，以期为该植物的深入研究和开发利用提供理论参考。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 药材 两粤黄檀药材于2015年5月购于广西靖西，经广西中医药大学壮医药学院韦松基教授鉴定为豆科黄檀属植物两粤黄檀 （Dalbergia benthamii）的树干或根部心材，标本（H20150525）存放于广西中医药大学中药化学实验室。

1.1.2 动物 昆明种SPF级小鼠共100只，体重（20±2） g，♀兼用，购于长沙市天勤生物技術有限公司，动物许可证号：SCXK（湘）2014-0011。动物实验的开展获得了广西中医药大学伦理委员会的批准。

1.1.3 试剂与仪器 试剂：地塞米松磷酸钠注射液（1704242）购于遂成药业股份有限公司;角叉菜胶购于Sigma公司;二甲苯、苯甲酸、乙腈、乙醇均为分析纯。

仪器：3030D型热裂解器（日本FRONTIER公司）;G6110A 1200液质色谱仪（美国Agilent公司）;QP2010气质联用仪（日本岛津）。

1.1.4 数据库及数据处理软件 PubChem数据库（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/）、Swiss ADME数据库（http：//www.swissadme.ch）、DAVID 6.8数据库（http：//david. Ncifcrf.gov/）、Swiss Target Prediction数据库（http：//www.swisstargetprediction.ch/）、PDB数据库（http：//www.rcsb.org/pdb/home/ home.do）、Cytoscape3.7.1软件。

1.2 方法

1.2.1 两粤黄檀乙醇提取物的制备 参考韦建华等（2017）的方法，取适量两粤黄檀药材粗粉，分别以10倍量95%乙醇和60%乙醇渗漉提取，合并提取液，回收溶剂，浓缩至无醇味，得到两粤黄檀乙醇总提取物，于4 ℃冰箱保存备用。

1.2.2 抗炎活性评价

1.2.2.1 二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验 参考黄丽贞等（2016）的方法。取雄性小鼠50只，随机分为空白组、地塞米松阳性对照组（0.006 8 g·kg-1）、两粤黄檀乙醇提取物高剂量组（8.0 g·kg-1）、黄檀中剂量组（4.0 g·kg-1）、黄檀低剂量组（2.0 g·kg-1）。除空白组灌胃蒸馏水外，其余各组给予相应剂量的药物，每天1次，每次给药量为20 mL·kg-1，连续7 d。末次给药前禁食不禁水16 h，给药后60 min分别在各组小鼠右耳滴0.02 mL二甲苯致炎，15 min后脱颈椎处死，用直径为6 mm的打孔器打下致炎小鼠的左右两耳片，称重，计算小鼠耳片肿胀度及抑肿率。

耳肿胀度=右耳片重量-左耳片重量;

抑肿率（%）=（对照组耳肿胀度-给药组耳肿胀度）/对照组耳肿胀度]×100。

1.2.2.2 对角叉菜胶致小鼠足趾肿胀实验 参考黄丽贞等（2016）的方法。取50只重量在18～22 g 的雄性小鼠，随机分为空白对照组、地塞米松阳性对照组（0.006 8 g·kg-1）、黄檀高剂量组（8.0 g·kg-1）、黄檀中剂量组（4.0 g·kg-1）、黄檀低剂量组（2.0 g·kg-1）。除空白组给蒸馏水外，其余各组给予相应剂量的药物，连续7 d，每天1次，每次给药量为20 mL·kg-1。末次给药前禁食不禁水16 h，末次给药后1 h，在每只小鼠右后足注射1%角叉菜胶20 μL 致炎，用游标卡尺分别测量致炎后5 min、1 h、2 h、3 h右足的厚度及左足的厚度，肿胀度为右后足与左后足厚度的差值。

足肿胀度=右后足厚度-左后足厚度;

抑肿率（%）=（对照组足肿胀度-给药组足肿胀度）/对照组足肿胀度]×100。

1.2.3 两粤黄檀乙醇提取物化学成分分析 取适量两粤黄檀乙醇提取物，以色谱级甲醇稀释后过0.22 μm有机滤膜，采用液相色谱-质谱和热裂解气相色谱-质谱联用技术分析提取物中所含化学成分。

1.2.3.1 液相色谱-质谱分析 色谱条件：色谱柱为Chromolith Flash RP-18e 25 mm × 2 mm（铬石闪光灯RP18E 25 mm × 2 mm）;流动相A为水，B为乙腈，进行梯度洗脱（洗脱程序见表1）;流速为1.50 mL·min-1;柱温为50 ℃。

质谱条件：离子源为电喷雾离子源;离子极性选择Positive;离子喷雾电压为3 500 V;雾化压力为60 psi;干燥气温度为350 ℃;干燥气流速为11 L·min-1;碰撞气为N2;质量扫描范围（m/z）为100～1 000。

1.2.3.2 热裂解气相色谱-质谱分析 热裂解条件：采用3030D型热裂解器进行热裂解，裂解温度为600 ℃，热裂解为瞬时升温;色谱条件：色谱柱为HP-5MS （25 m × 250 mm × 0.25 μm），载气为He气，进样口温度为280 ℃，分流比为50∶1，流速为1 mL·min-1，色谱分析时间为40.5 min;质谱条件：电离方式为 EI，EI源电压为 70 eV，离子源温度为230 ℃，四极杆温度为150 ℃，溶剂延迟1.5 min，扫描模式为全扫描，质量扫描范围（m/z）为40～600。

1.2.4 抗炎活性的网络药理学分析

1.2.4.1 活性成分筛选 利用PubChem数据库下载各成分的SMILES化学式，导入Swiss ADME数据库进行药物代谢在线预测，选择符合lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge类药性评估规则及生物利用度预测值（Bioavailability Score）≥0.55的化合物作为活性成分。

1.2.4.2靶点预测及生物过程与通路分析 将活性成分的SMILES化学式导入Swiss Target Prediction在线平台，预测活性成分的潜在作用靶点;将预测到的潜在药效靶点导入DAVID数据库进行基因本体（gene ontology， GO）注释分析和京都基因与基因百科全书（kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）通路富集分析。

1.2.4.3 活性成分-靶点-通路网络模型构建 根据KEGG通路富集分析结果，利用Cytoscape3.7.1软件构建活性成分与潜在靶点及相关信号通路的交互作用（Component-Target-Pathway， C-T-P）网络模型。对网络模型进行分析，基于网络度、介数设置节点颜色和大小，活性成分与其潜在作用靶点、靶点与其相关信号通路之间用边相连，由此网络直观反映两粤黄檀的药理作用机制。2 结果与分析

2.1 两粤黄檀乙醇提取物抗炎活性分析

由表2、表3可知，两粤黄檀乙醇提取物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、对角叉菜胶致小鼠足肿胀有明显的抑制作用。与空白组比较，两粤黄檀乙醇提取物高、中、低剂量组小鼠耳廓肿胀度均被不同程度抑制，其抑肿率分别为55.70%、42.30%、23.17%，呈剂量依赖关系。此外，两粤黄檀乙醇提取物对角叉菜胶致小鼠足趾肿胀也具有明显的抑制作用，在作用4 h后，其抑肿率分别达到54.5%、51.8%、42.7%，抑肿率均随着剂量和作用时间的增加而显著提高。虽然两组实验数据均表明两粤黄檀乙醇提取物的抗炎活性弱于阳性对照地塞米松，但是中草药类药物的低毒性使其具有广阔的开发前景。

2.2 两粤黄檀乙醇提取物化学成分分析

2.2.1 LC-MS分析结果 两粤黄檀乙醇提取物经LC-MS分析，并利用高分辨质谱拟合得到各组分的分子式，结果见图1。根据质谱信息结合相关物质的参考文献进行推测并通过Scifinder和Reaxy数据库检索，共得到5个化合物（表4），主要为生物碱和萜类物质。

2.2.2 PY-GC/MS分析结果 通过PY-GC/MS分析，两粤黄檀乙醇提取物共鉴定得到55个化合物（图2，表5）。结果表明，两粤黄檀乙醇提取物热裂解产物中含有多种化学成分，主要包括黄酮类、萜类、甾体类、脂肪酸类、烷烃类等化合物。

2.3 网络药理学分析

2.3.1 活性成分的筛选 根据活性成分筛选标准，本实验分析得到两粤黄檀化学成分中符合条件的有7种，加上韦建华等（2017）分离的8种活性成分，共得到15种活性成分（表6）。

2.3.2 GO基因功能注释和KEGG通路富集分析 经Swiss Target Prediction数据库预测，共获取15个活性成分的潜在作用靶点138个。随后将138个潜在靶标导入DAVID数据库进行GO基因功能注释和KEGG通路富集分析，结果见图3。由图3可知，GO基因注释显示，靶点的分子功能涉及碳酸盐脱水酶活性、类固醇结合、三磷酸腺苷结合、类固醇激素受体、血红素结合等方面、细胞组分涉及线粒体外膜、内质网膜、质膜细胞质侧外源成分等方面;生物过程涉及血管收缩的调节、单碳代谢过程、氧化还原过程、血糖稳态、平滑肌收缩的调节等方面。这些分子功能以及生物过程均与炎症存在一定联系。经过KEGG通路分析，共有45条信号通路被显著富集，涉及90个潜在靶点，这些通路主要包括炎症介质对TRP通道的调节、cGMP-PKG信号通路、神经活性配体-受体相互作用、cAMP信号通路等。

2.3.3 兩粤黄檀C-T-P网络构建 采用Cytoscape3.7.1软件构建两粤黄檀“活性成分-作用靶点-信号通路”（C-T-P）网络模型，结果如图4所示。由图4可知，网络中包含150个节点（15个活性成分、90个潜在靶标、45条信号通路）和496条边，其中黄色V字形节点代表活性成分，绿色圆形节点代表靶点，蓝色菱形节点代表通路，边代表活性成分与作用靶标及信号通路之间的相互作用。经过对C-T-P网络的分析发现，两粤黄檀的每种活性成分可作用于多个靶点，每个靶点对应不同成分，涉及多条信号通路，各成分、靶点、通路之间相互协调，共同参与药理作用的发挥。

在两粤黄檀C-T-P网络中，PIK3CA（磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α）、EGFR（表皮生长因子受体）、MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）、SRC（酪氨酸激酶Src）、STAT3（转录激活因子3）、CYP19A1（细胞色素P450芳香化酶）、IL2（白细胞介素2）、MAO-A（单胺氧化酶A）等靶点与活性成分的关联程度较大，主要涉及炎症介质调节瞬时受体电位通道（inflammatory mediator regulation of TRP channels）、环鸟苷酸/蛋白激酶G信号通路（cGMP-PKG signaling pathway）、胰岛素抵抗（insulin resistance）、癌蛋白多糖信号通路（proteoglycans in cancer）、环磷酸腺苷信号通路（cAMP signaling pathway）、粘附斑（focal adhesion）、Rap1信号通路（Rap1 signaling pathway）、神经活性配体-受体相互作用（neuroactive ligand-receptor interaction）、钙离子信号通路（calcium signaling pathway）、氮代谢（nitrogen metabolism）等信号通路，这提示两粤黄檀乙醇提取物发挥抗炎作用的分子机制可能与上述靶点和通路相关。

3 讨论与结论

本研究通过二甲苯致小鼠耳廓肿胀和角叉菜胶致小鼠足趾肿胀抗炎模型对两粤黄檀乙醇提取物进行初步抗炎活性评价， 发现在高剂量浓度时的抑肿率均超过50%，抗炎效果较好。为了进一步阐明其抗炎物质基础以及作用机制，本研究利用LC-MS及PY-GC/MS等技术从两粤黄檀乙醇提取物中共鉴定得到60个化合物，主要包含黄酮类、甾体类、酚类、生物碱类、脂肪酸及有机酸等多种化学成分。现代药理研究表明，黄酮、生物碱、酚类以及植物甾醇等成分具有显著的抗炎活性（李海东等，2017;王梦远等，2017;邢静等，2016;于学珍等，2007）。

在此基础上，本研究借助网络药理学方法对这些化合物发挥抗炎作用潜在的作用靶点和通路进行相关性研究。经分析，从两粤黄檀共筛选出15个抗炎活性成分，潜在作用靶点138个，相关信号通路45条。这些活性成分主要包括毛蕊异黄酮、芒柄花黄素、血根碱、胡椒碱、β-谷甾醇等。这些化合物的抗炎活性均有文献报道证实，如毛蕊异黄酮可在体外通过激活AMPK通路，抑制NF-κB的激活从而减轻细胞损伤和炎症反应（赵海鹏等，2018）。芒柄花黄素对大鼠局灶性脑缺血再灌注后的炎症反应具有一定保护作用（黄保胜等，2017）。血根碱可通过STAT3通路发挥对LPS致RAW264.7细胞炎症的保护作用（张梦雅等，2017）。胡椒碱可抑制LPS诱导的结肠腺癌细胞促炎因子IL-8的分泌（刘冲等，2016）。肖志彬等（2015）通过大鼠足趾肿胀与小鼠耳廓肿胀炎症模型证实，β-谷甾醇与阿司匹林联合使用比单独使用阿司匹林的抗炎效果更强。

为了进一步阐明这些化合物的作用机制，本研究结合KEGG通路富集结果以及C-T-P网络进行分析，筛选出这些化合物的抗炎作用与PIK3CA、EGFR、MAPK、SRC、STAT3、CYP19A1、IL2、MAOA等靶点有关，涉及cGMP-PKG、cAMP、Focal adhesion、Rap1等信号通路。这些靶点和通路均被证明与炎症相关，如Shimizu et al.（2018）研究表明，EGFR的激活在嗜酸粒细胞气道炎症中起重要作用，MAPK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和信号转导介质的一类，其重要组成部分p38MAPK家族可参与炎症、细胞凋亡和细胞分化的调节（García et al.，2016）。STAT3是STAT家族蛋白之一，能够响应多个细胞因子，如促炎因子IL-6，IL-6是一类作用于免疫细胞间的淋巴因子，在炎症反应中起着关键的效用（夏婷，2018）。IL-2与淋巴细胞和单核细胞表面的IL-2受体结合，增强淋巴细胞的杀伤性（Handa et al.，2018）。cGMP-PKG、cAMP、Focal adhesion、Rap1等信号通路参与多种炎症疾病，是炎症发生发展中的重要通路（董艳等，2013;范文娜等，2017;何子微等，2019;汪雪峰和陈锋，2015）。

综上所述，本文在两粤黄檀乙醇提取物具有的抗炎活性以及化学成分分析基础上，通过网络药理学分析，筛选得到15个主要活性成分、抗炎作用靶点 90个、关联通路 45 条，由此可见两粤黄檀在抗炎相关疾病治疗上具有“多成分-多靶点-多通路”的特点。本研究也为传统壮药两粤黄檀的深入研究及临床应用提供了科学依据。

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（责任编辑 何永艳）