一例晚期非小细胞肺癌的联合治疗及文献复习

孙旭东 孙慧 方岳雨

【摘要】本病例患者为肺腺癌IV期，伴胸膜，纵隔多发转移，胸水基因检测提示为无EGFR敏感突变或ALK基因重排，该患者采用了化疗联合PD-1免疫治疗，以及抗肿瘤血管生成治疗，经过联合治疗，患者病情评估稳定，症状较治疗前明显好转，且治疗过程中，药物不良反应轻，患者耐受良好。提示联合治疗，较传统化疗疗效更好。

【关键词】非小细胞肺癌;化疗;免疫治疗; 靶向治疗

【中图分类号】R246.5;【文献标识码】A; 【文章编号】2026-5328（2021）02-021-04

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中85%为非小细胞肺癌[1]。大多数患者发现时已经处于晚期，失去手术机会。同时即使能手术的患者，也存在术后复发、进展等情况，发展为局部晚期或晚期肺癌。晚期NSCLC治疗手段包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗肿瘤血管生成治疗。研究表明，联合治疗能提高患者疗效。本病例为一例无驱动基因突变的肺腺癌患者，采用了化疗联合免疫治疗，以及抗肿瘤血管生成治疗。

1.临床资料

患者，女，78岁，2020年2月无明显诱因下逐渐出现阵发性咳嗽，以干咳为主，少量白粘痰，伴胸闷气喘，活动后感胸闷加重，2020-3-24于我院门诊就诊，查胸部CT：左上肺占位，伴远端阻塞性炎症。纵膈肿大淋巴结，转移？右肺中下叶少许炎症。左侧胸腔积液伴左下肺膨胀不全。收治呼吸科住院，入住呼吸科后予以抗感染、胸腔穿刺抽水引流等治疗。2020-3-25（胸水）涂片：查见肿瘤细胞，考虑为腺癌。经我科会诊后转入我科治疗。2020-3-30查胸腹部CT平扫+增强CT提示：左上肺占位，考虑肺CA，建议穿刺活检。左肺多发小实性结节，考虑转移瘤可能。纵隔多发肿大淋巴结，考虑淋巴结转移。两肺少许炎症。左侧胸腔积液，较前2020-03-24有所吸收。十二指肠乳头处异常强化影，占位性病变可能。头颅MR平扫+增强MR：两侧基底节区、侧脑室旁及额叶皮层下腔梗及缺血灶。2020-03-30患者胸水基因检测（上海允英医疗科技）采用NGS-panel 方法检测EGFR. ALK，ROS1，MET，KRAS等16个基因均未检测到突变。

1.1临床诊断及病理诊断

根据患者胸水脱落细胞病理，胸腹部增强CT ，头颅MR检查，以胸水基因NGS检测，该患者诊断为原发性肺腺癌IV期，伴胸膜，肺内，纵隔淋巴结转移。

1.2 治疗经过：

2020-4-01给予胸腔灌注化疗，具体为顺铂40mgd1，d4胸腔灌注+重组人血管内皮抑制素45mg d1，d4，胸腔灌注，2020-4-13给予培美曲塞静脉化疗，具体为600mgd1，q21d，并联合信迪利单抗200mg静滴，q21d。2020年5月复查胸腔B超提示考虑胸腔积液减少，故第二周期未予胸腔灌注治疗，于2020-5-13给予信迪利单抗联合培美曲塞+卡铂静脉化疗治疗第二周期，具体为：信迪利珠单抗200mgd1静脉滴注，培美曲塞600mgd1+卡铂350mgd1，q21d，并予重组人血管内皮抑制素静脉泵入。2020-06-05复查胸腹部增强CT+头颅CT：两侧基底节区、侧脑室旁腔梗灶及缺血灶;左上肺占位性病灶，较前稍缩小，考虑肺Ca。左下肺实性小结节，纵隔多发肿大淋巴结，考虑转移可能，较前相仿。左侧胸腔积液，伴左下肺部分膨胀不全，较前相仿。全腹部CT平扫+增强未见明显异常。评估治疗有效，于2020-6-09，2020-7-05再次给予信迪利单抗联合培美曲塞+卡铂静脉化疗治疗第三、四周期，方案同前，2020-7-29胸部CT平掃+增强CT：左上肺占位性病灶（较前稍缩小），考虑肺Ca。纵隔多发淋巴结增大（较前缩小），考虑转移可能。左侧胸腔积液（较前稍减少），伴左下肺部分膨胀不全。全腹部CT平扫+增强未见明显异常。8-03头颅MR平扫+增强MR：两侧基底节区、侧脑室旁及额叶皮层下腔梗及缺血灶。查胸腹部CT评估病情稳定，于7-31给予免疫治疗联合培美曲塞+卡铂静脉化疗治疗第五周期，具体为：信迪利单抗 200mg静脉滴注，培美曲塞600mgd1+卡铂350mgd1，q21d，考虑患者高龄，且近期化疗后出现骨髓抑制，故不给予卡铂化疗，8-25按计划继续给予免疫治疗联合培美曲塞单药化疗治疗第六周期，具体为：信迪利单抗200mg静脉滴注，培美曲塞600mgd1，q21d。2020-09-29胸腹CT平扫+增强：左上肺占位性病灶，纵隔多发稍大淋巴结（均较前2020-7-29相仿）。两肺少许慢性炎症;左侧胸腔积液，左下肺部分膨胀不全（较前相仿）。评估病情稳定，2020-09-29起行“重组人血管内皮抑制素30mg 静脉泵入 d1-7+ 信迪利单抗 200mg 静脉滴注 d4 q21d”维持治疗。

2.讨论

该肺癌患者已经有胸腔积液，同时胸部及腹部增强CT提示有肺内、纵隔淋巴结、胸膜多发转移，诊断为肺腺癌IV期，对于晚期非小细胞肺癌治疗手段包括化疗、靶向治疗、免疫治疗。对于有驱动基因突变的晚期肺癌，针对驱动基因突变的靶向治疗是首选的治疗手段，该患者胸水检测EGFR、ALK、 ROS1等16个常见基因检测均为野生型，无使用靶向药物治疗指征。过去对于无驱动基因突变的非鳞非小细胞肺癌的经典治疗为含铂的双药化疗，JMDB研究提示在晚期肺腺癌治疗，培美曲塞联合顺铂较吉西他滨联合顺铂可显著延长OS（12.6vs10.9个月），且不良反应好转，耐受性良好。考虑患者高龄，MILES-3，MILES-04等研究提示不推荐在年龄大于70以上老年人中应用含有顺铂为基础双药化疗。考虑该患者高龄，故本病例患者给予培美曲塞联合卡铂化疗。2020年06月，患者在多次化疗出现骨髓抑制，考虑卡铂的血液毒性，静脉化疗方案仅给予培美曲塞单药化疗。

肿瘤的发生，发展，和转移都依赖于新生血管生成，而抗肿瘤血管生成治疗，可抑制肿瘤生长及转移。BEYOND研究主要观测在卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗对比卡铂+紫杉醇化疗的III期临床研究，结果提示联合组对比安慰剂组在PFS，OS延长了2.7个月和6.7个月。基于上述研究，贝伐珠单抗2015年CFDA批准于治疗不能切除、局部晚期、复发或转移性非鳞癌的一线治疗。重组人血管内皮抑制素具有内皮素结合VEGF和FGF2阻断血管生成的作用，III期临床试验结果提示：在长春瑞滨+顺铂化疗基础上联合重组人血管内皮抑制素能显著提高患者有效率，延长中性疾病进展时间（TTP）。重组人血管内皮抑制素联合NP化疗方案已经被批准用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。

目前免疫治疗成为肿瘤治疗的热点，在多种实体肿瘤和血液肿瘤取得重大进展。特别是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在肺癌治疗方面取得令人瞩目的效果。肿瘤发生与肿瘤细胞免疫逃逸有关，肿瘤微环境诱导肿瘤细胞高表达PD-L1，PD-L1通过与PD-1结合，负向调节T细胞功能，从而促进肿瘤免疫逃逸[2]。通过阻断PD-1/PD-L的结合 ，可恢复免疫细胞对肿瘤的有效免疫应答。免疫治疗在非小细胞肺癌的治疗也从二，三线治疗，走到一线治疗。KEYNOTE -024研究是评估帕博利珠单抗单药对比含铂化疗在PD-L1 TPS ≥ 50%、且EGFR、ALK阴性的 NSCLC一线治疗的有效性与安全性。结果显示在帕博利珠单抗对比化疗，患者FPS和OS都有显著的提高，且任何级别治疗相关不良事件和大于3级不良事件均少于化疗。基于KEYNOTE-024的研究，2016年FDA批准帕博利珠单抗用于PD-L1大于等于50%驱动基因阴性的IV期NSCLC的一线治疗。之后又探索免疫治疗联合化疗能否进一步提高疗效，理论上化疗可以通过释放肿瘤细胞抗原，调节T细胞功能，重构免疫微环境，和减少免疫抑制细胞等机制激活免疫反应，与免疫治疗联合，具有协同作用。KEYNOETE 021G研究表明，晚期非鳞癌患者采用帕博利珠单抗联合培美曲塞+卡铂对比培美曲塞+卡铂有生存获益。III期KEYNOTE -189临床研究进一步评估，晚期无驱动基因突变的非鳞癌NSCLC，帕博利珠单抗联合培美曲塞对比培美曲塞/铂类化疗的疗效。结果表明联合治疗组相比单化疗组：一年生存率69.2%VS 49.4%，降低死亡风险50%。中位PFS分别为8.8个月和4.9个月，降低48%疾病进展风险，治疗有效率47.6%vs 18.9%，联合治疗组和化疗副反应相似，大于等于3组的副反应分别为67.2%和65.8%，进一步亚组分层显示无论PD-L1表达水平如何，联合治疗组的生存期都有明显延长。基于上述结果FDA和NMPA均批准帕博利珠单抗联合含铂双药化疗一线治疗晚期无驱动基因突变的非鳞癌NSCLC患者[3]。过去，中国肺癌患者只能选择进口PD-1免疫治疗药，价格高昂。而卡瑞利珠单抗和信迪利单抗为代表国产PD-1免疫治疗药物问世，治疗费用大大降低，可及性更好，同时在疗效方面取得重大进展。在2020年第21届世界肺癌大会（IASLC WCLC）线上主题论坛）以口头报告形式公布了ORIENT-11研究期中分析结果。ORIENT-11研究是抗PD-1抗体联合化疗用于一线治疗非鳞状NSCLC的随机对照、双盲的Ⅲ期临床试验。研究主要评估信迪利单抗联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性。该研究共纳入397例先前未经治疗、无EGFR突变或ALK重排的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。患者按照2：1隨机分配接受信迪利单抗200mg或安慰剂联合培美曲塞和铂类治疗，治疗4个周期，再接受信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞治疗。研究的主要终点无进展生存期（PFS），中位随访时间为8.9个月，两组的主要终点为无进展生存期（PFS）为8.9个月 VS 5.0个月（p<0.00001）;6个月PFS率为68.3% VS 42.0%。两组中位总生存期（OS）未达到，但信迪利单抗组有改善趋势;客观缓解率（ORR）为51.9% VS 29.8%;信迪利单抗组 VS 安慰剂组的3级或更高级别不良反应的发生率为61.7% VS 58.8%。

中国NSCLC患者中约70%为非鳞状NSCLC，其中近50%的NSCLC患者为无EGFR敏感突变或ALK基因重排，这部分晚期肺癌患者不适合靶向治疗，过去治疗手段仅有化疗。目前化疗联合PD-1免疫治疗以及抗肿瘤血管生成组成的联合治疗，为这部分患者带来显著的生存获益，成为新的治疗选择。

【参考文献】

[1]SIEGEL R L，MILLER K D，JEMAL A. Cancer statistics，2015 [J]. CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5 - 29.

[2]KIM J W，EDER J P. Prospects for targeting PD-1 and PD-L1 in various tumor types [ J ]. Oncology （ Williston Park ），2014，28 （S3）：15 - 28.

[3]（Gandhi L，Rodriguez-Abreu D，Gadgeel S，et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med，2018，378（22）：2078-2092.doi：10.1056/NEJMoa 1801005.

【作者简介】孙旭东，男，1979-05-03，硕士，主治医师，江苏省人民医院浦口分院，肿瘤放疗科，恶性肿瘤化疗，靶向治疗及免疫治疗。