合并叶酸降低的脑梗死患者症状和伴随疾病特征分析

余爱勇， 孙建军， 杨 柳， 赵迎春， 周克贵， 陈 晟， 赵玉武

众所周知，叶酸缺乏会导致巨红细胞增多症，也可能导致严重的神经和精神障碍，这一点容易被忽略。本课题组近期发现在脑梗死患者中，低叶酸血症的检出率为8.72%[1]，低检出率构成了易被忽略的原因之一。虽然检出率低，但临床依然经常会碰到，神经科医生对无法解释的神经系统疾病患者，需要警惕存在叶酸缺乏的可能性。因此，本研究拟在住院的脑梗死患者中，以叶酸水平降低者为研究对象，探索叶酸水平降低可能带来的症状特征以及容易伴随的疾病谱。

1 临床资料

1.1 病例选择 选择自2018年1月1日-2020年8月31日在我院神经内科住院的患者共3662名，所有患者在试验前均签署知情同意书，并经我院伦理委员会批准同意。叶酸降低脑梗死组：将叶酸<3.1 IU/ml者入组(正常值为0～34 IU/ml)，共搜集372例患者，叶酸水平的均数±标准差为(2.34±0.58)，变异系数0.248，其中男性223例，女性149例，平均年龄(71.41±12.12)岁。叶酸水平≥2.8，<3.1 IU/ml者97例；≥2.0，<2.8 IU/ml者175例；≥1.0，<2.0 IU/ml者90例；≥0.6，<1.0 IU/ml者10例。将叶酸≥3.1的患者，列为叶酸正常脑梗死组，共搜集到218例患者，叶酸水平的均数±标准差为(9.49±5.01)，变异系数0.528，其中男性128例，女性90例，平均年龄(74.30±12.81)岁。两组患者均同时合并有脑梗死急性期入院。

1.2 叶酸水平测定 应用罗氏e801免疫分析仪，采用电化学发光法，测定叶酸水平。在我院检验科完成上述化验，结果由医院HIS系统导出。数据由双人独立录入。

1.3 疾病的诊断 帕金森病的诊断按照中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组中国帕金森病的诊断标准(2016版)[2]。癫痫的诊断按照2017年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)提出的癫痫发作和癫痫新分类[3]。脑血管病的诊断按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]。

1.4 统计学分析 运用SPSS 24.0统计软件进行分析，计数资料两组之间百分比的比较采用卡方检验，计量资料的对比采用两独立样本t检验。叶酸降低脑梗死组患者的相关因素回归分析采用二元非条件Logistic回归分析。P<0.05为具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料对比 叶酸降低脑梗死组和叶酸正常脑梗死组的基线资料对比中，嗜酒史(18.82% vs 18.35%，χ2=0.888，P=0.020)，差异有统计学意义(P<0.05)，其余基线资料对比差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者基线资料

2.2 叶酸降低脑梗死组和叶酸正常脑梗死组症状对比 脑梗死患者中，与叶酸正常组相比，叶酸降低组患者发生双下肢乏力(6.99% vs 0.92%，χ2=11.210，P=0.001)、记忆力下降(5.65% vs 1.38%，χ2=6.419，P=0.011)、走路不稳(9.41% vs 2.29%，χ2=11.010，P=0.001)的比例高(见表2)。

表2 叶酸降低脑梗死组和叶酸正常脑梗死组症状

2.3 叶酸降低脑梗死组和叶酸正常脑梗死组伴随疾病对比 脑梗死患者中，与叶酸正常相比，叶酸降低组患者的既往史中具有脑梗死病史的患者(21.24% vs 10.55%，χ2=10.977，P=0.001)、癫痫(5.91% vs 2.29%，χ2=5.462，P=0.019)、痴呆(12.63% vs 4.59%，χ2=13.376，P=0.000)、房性早搏(9.41% vs 5.50%，χ2=4.486，P=0.034)、房室传导阻滞(7.26% vs 1.38%，χ2=11.905，P=0.001)、ST变化(37.37% vs 32.11%，χ2=5.981，P=0.014)、左心室肥大(6.72% vs 3.21%，χ2=4.653，P=0.031)、帕金森病(5.65% vs 1.83%，χ2=6.288，P=0.012)、高同型半胱氨酸血症(50.54% vs 14.68%，χ2=99.599，P=0.000)的比例高。与叶酸正常组相比，叶酸降低组患者发生颅内动脉狭窄(12.37% vs 18.81%，χ2=4.537，P=0.033)、糖尿病(17.47% vs 28.44%，χ2=5.366，P=0.021)的比例低(见表3)。

表3 叶酸降低脑梗死组和叶酸正常脑梗死组伴随疾病的对比

2.4 叶酸降低脑梗死组患者的相关因素回归分析 通过二元非条件Logistic回归分析，校正所有变量后发现，既往史中出现症状性脑梗死史(OR=4.141，95%CI2.376～7.217，P=0.000)、痴呆(OR=2.839，95%CI1.272～6.339，P=0.011)、糖尿病(OR=0.498，95%CI0.317～0.780，P=0.002)、房性早搏(OR=4.236，95%CI1.662～10.793，P=0.002)、左心室肥大(OR=2.268，95%CI1.075～4.785，P=0.032)、高同型半胱氨酸(OR=2.869，95%CI1.346～6.115，P=0.006)都是发生叶酸降低独立相关因素(见表4)。

表4 叶酸降低脑梗死组患者的Logistic回归分析

3 讨 论

在叶酸缺乏患者的症状学对比研究中发现，叶酸降低组患者中集中在三大主诉：(1)双下肢乏力;(2)记忆力下降;(3)走路不稳。提示遇到有不明原因的上述表现的患者，无法用其他疾病解释时，应考虑到叶酸缺乏的可能。Mahajan等[5]观察了100名低叶酸血症的患者，主要表现为四肢麻木、头晕、步态不稳、疲倦、记忆力下降、肢体无力、慢性头痛、工作兴趣减少、便秘、严格素食、酗酒、服用抗结核药物和回肠末端手术。新近，本课题组搜集首发症状为“行走不稳”的低叶酸血症者54例，与129例对照组比较发现[6]：以行走不稳为表现、合并叶酸缺乏者可能具有起病时间较长、发病年龄较高、同型半胱氨酸水平升高不显著的特点，头部MRI检查提示额叶、颞叶、顶叶的脑叶缺血灶数量多、呈点状独立分布的特征。

本次研究发现，在叶酸降低者中，既往病史中存在脑梗死病史者多，血清检测发现高同型半胱氨酸血症者比例高。Endres等[7]通过与对照组相比，叶酸缺乏的小鼠缺再灌注后的神经功能缺损增加2.1倍，其从机制上对本结论做了部分解释。

本研究发现，在叶酸降低者中，存在认知功能障碍者比例高。一项队列研究表明，低叶酸浓度(≤11.8 nmol/L)与高同型半胱氨酸血症的痴呆风险增加有关，叶酸<8.9 nmol/L时，痴呆发生率为20%～25%；而叶酸>15.2 nmol/L时，痴呆发生率为5%～10%[8]。一项对皮质下血管性痴呆人群的横断面研究显示，血清叶酸水平：47.1%较低(2～3.88 ng/ml)；49.6%非常低(0.5～2.0 ng/ml)；8.7%在正常范围内[9]。叶酸可以通过调节糖尿病小鼠的PP2A甲基化来减少tau磷酸化[10]。叶酸可以减轻大鼠视网膜中高同型半胱氨酸血症引起的阿尔茨海默氏病样病理[11]。

本研究发现，在叶酸降低者中，心电图检查存在房性早搏、左心室高电压者比例高。叶酸产生有益的产物，如一氧化氮、前列腺素、脂类毒素，预防和阻止心衰和心律不齐。有鉴于此，Das[12]建议对心律不齐和心衰者进行叶酸水平筛查。101例非瓣膜性房颤患者中，有13名(12.9%)存在叶酸缺乏症[13]，Kubota等[14]也发现叶酸含量较高的个体发生房颤的风险较低。本研究提示叶酸水平降低与房颤发病未见关联，可能与样本量偏小有关。

此外，本研究发现，在叶酸降低的患者中，合并糖尿病者的比例降低，表明升高体内叶酸可能对糖尿病无益。新近，笔者所在的课题组[1]研究了191例叶酸水平降低合并脑梗死的患者，对照组为叶酸水平正常合并脑梗死的患者186例，研究发现：叶酸降低脑梗死组空腹血糖水平和糖化血红蛋白水平低，差异有统计学意义(P值均为0.000)，表明血清叶酸水平降低的脑梗死患者体内有着较好的糖代谢状况。围孕期每日叶酸摄入的母亲比对照组母亲(0.7% vs.0.4%)更有可能患有糖尿病[15]。该结论与本课题组的两次研究结论一致。

本研究结果提示叶酸水平的降低与慢性阻塞性肺病的发生率之间无关联。叶酸结合内皮型一氧化氮合酶，促进四氢生物蝶呤的再循环，防止低氧引起的肺动脉高压[16]。Taverner等[17]发现在<40岁的患者中，与叶酸≥13.6 nmol/L的患者相比，叶酸<6.8 nmol/L缺乏)和6.8～13.5 nmol/L(不足)的患者周围神经病变的风险比分别为1.83(95%CI1.16～2.91)和1.48(95%CI1.04～2.08)。本研究提示叶酸缺乏时周围神经病的发生率未见改变，期待更加细致的分层研究来确认。