微波热疗机热化疗对Ⅳ期消化道肿瘤患者疗效及血清Survivin蛋白和DLL4表达的影响

肖杨 赵鹏 侯倩倩 王大庆 石庆芳 杨芳

消化道肿瘤是临床常见肿瘤类型，在人类肿瘤发病率中占据前三的位置[1]。消化道肿瘤患者早期可无明显症状，患者常常与腹痛腹泻等腹部不适为主要症状，待症状明显时往往已经处于肿瘤晚期。这也是晚期消化道肿瘤患者数量较多的原因之一[2]。手术治疗是消化道肿瘤的主要的治疗方式，也是最有效的治疗方式之一。然而随着肿瘤细胞的转移扩散，手术的治疗效果不甚理想，反而会给患者造成巨大的创伤[3]。随着治疗理念的改变，化疗已经不仅用于无法手术患者的姑息治疗，对于各个时期患者的预后具有显著改善。然而化疗在治疗的同时，也产生许多明显的不良反应，比如白细胞、血小板降低、免疫力低下等[4]。热化疗是指联合化疗及热疗的特点，利用肿瘤组织与正常组织的热敏感程度不同，以达到增加患者化疗效果的方法。有报道发现，热化疗具有增加免疫功能的优势，且未见不良反应的显著增加[5]。为此，笔者采用热化疗对200例消化道肿瘤患者进行研究，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年4月至2016年12月我院收治的200例消化道肿瘤患者为研究对象，患者按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组100例。2组患者性别比、年龄、肿瘤类型和功能状态评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，而且患者及家属知情并同意本研究。见表1。

表1 2组患者一般资料比较 n=100

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①符合第8版内科学消化道肿瘤诊断标准[7]；②确诊为消化道肿瘤，且未经系统治疗；③血常规未见明显异常。

1.2.2 排除标准：①肝肾功能严重受损；②合并严重呼吸循环功能障碍；③体内存在金属植入物的。

1.3 方法 患者住院期间均给予相关护理及对症支持治疗，并对患者化疗期间出现的不良反应进行积极干预，根据患者骨髓抑制程度调整治疗剂量并进行对症治疗。

1.3.1 对照组:采用奥沙利铂化疗方案。

1.3.2 观察组:采用奥沙利铂化疗方案配合热疗增敏疗法。化疗药物开始后便进行热增敏处理。具体方法:患者取平卧位，寻找体表标志进行定位，便于确定化疗范围。本研究涉及热化疗为全身热化疗，上界为正对T7椎体处(即肋缘上2 cm位置)，下界为髂前腹股沟中点位置。热增敏及其距离患者大约25 cm，以便获得更大的照射范围。热疗过程中全程进行温度监测，防止热疗过程中出现严重皮肤烫伤，同时保证热疗效果。温度控制以肿瘤温度达到43℃为宜。值得注意的是，部分患者对温度敏感性不同，治疗过程中及时观察并询问患者是否出现不适，若有不适及时调整温度。化疗治疗周期为3周1次，连续2次。2周内口服替吉奥胶囊，于早饭后和晚饭后各服1次，连服28 d，之后停药14 d。此为1个周期，可以反复进行。体表面积初次给药的基准量(以替加氟计)<1.25 m240 mg/次，1.25～1.5 m250 mg/次，>1.5 m260 mg/次。

1.5 评价标准 功能状态评分参考肿瘤功能状态评分(Performance Status,PS)。根据国际公认的实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1版对基线肿瘤病灶定期进行疗效评价[6]。分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及病变进展(PD)。疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。

2 结果

表2 2组患者免疫功能比较

2.2 2组患者临床疗效比较 观察组患者的DCR率(CR+PR+SD)为68.0%(68/60)显著高于对照组患者的45.0%(45/00)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者临床疗效比较 n=100,例(%)

2.3 2组患者Survivin蛋白比较 治疗前2组患者Survivin蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后6个月观察组患者Survivin蛋白显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者Survivin蛋白水平比较

2.4 2组患者血清DLL4比较 治疗前2组患者DLL4比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者DLL4显著降低(P<0.05)，观察组患者DLL4明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者DLL4水平比较

表5 2组患者DLL4水平比较

组别治疗前治疗1个月治疗6个月观察组124.10±8.4590.21±8.87*#62.35±8.56*#对照组123.54±8.47100.13±8.34*87.32±8.42*组间F=11.12,P=0.000多时间点F=6.32,P=0.011组间.多时间点F=9.54,P=0.004

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.5 2组患者生存曲线比较 观察组患者生存时间显著长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 2组患者生存曲线比较

2.6 2组患者不良反应比较 2组患者不良反应情况(白细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低、胃肠道症状、外周神经症状)差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者不良反应停药及采取相应干预措施后均显著改善，并未影响药物的继续治疗。见表6。

表6 2组患者不良反应比较 n=100,例(%)

3 讨论

热化疗是指将化疗和热疗结合应用治疗肿瘤的一种新疗法[7]。其原理是使化疗药物温度升高，进而主动增加肿瘤温度，在此期间，由于肿瘤对温度耐受性存在差异，可以达到增强化疗药物效果，并加速肿瘤细胞凋亡的目的[8]。热化疗不仅能有效发挥化疗药物的作用，而且能有效缓解肿瘤患者免疫功能的受损。而安全性方面，热化疗并未显著增加患者不良反应发生风险，具有较高的安全性。为此，笔者将热化疗应用于消化道肿瘤的治疗中，望探究其对消化道肿瘤患者的疗效。

Survivin在人体不同组织之间的表达存具有一定的特异性，如在正常组织的表达显著低于肿瘤组织。与其他细胞凋亡抑制蛋白相似，Survivin具有抑制细胞凋亡的能力，而凋亡终末效应酶Caspase-3 和Caspase-7以及周期蛋白激酶CDK4,是Survivin实现细胞凋亡抑制的主要途径。DLL4是一种在人中由编码DLL4 基因蛋白质，该基因是果蝇δ基因的同源物，δ基因家族编码Notch 配体，其特征在于DSL域，EGF重复序列和跨膜结构域。研究发现，DLL4在新生内皮细胞的形成中具有重要作用，可能与肿瘤细胞的生长及扩散有关[9,10]。对消化道肿瘤患者的调查中，也发现远处转移的消化道肿瘤患者DLL4水平显著升高。

综上所述，微波热化疗能有效提高化疗患者临床疗效、免疫功能并下调血清Survivin蛋白及DLL4的表达[16,17]，值得临床推广。