进展性缺血性脑卒中患者血糖、C-反应蛋白变化特点及与预后的相关性

陈欣 马赟英 尹少华 赵雪丽 刘险峰

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)是临床常见的由于脑动脉闭塞缺血导致的相应脑组织缺血缺氧坏死，并伴随神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等损伤，是最常见的脑卒中类型，患者多就诊于急诊神经内科，好发于中老年人群，尤其是患有高血糖、高血脂、高血压等疾病人群，发病率较高，至2017年，中国AIS患病率已高达1 981/10万[1]。研究指出，高达43%的AIS患者发病后6 h～1周神经功能缺损会进行性加重或经治疗病情无好转反而加重，常以颈内动脉和大脑中动脉闭塞为主，称其为进展性缺血性脑卒中(progressive ischemicstroke，PIS)[2]。且有研究显示，由于PIS常伴有脑组织、神经功能损害加重，其致残率、致死率高，致残率高达80%，致死率高达70%，还可反复发作[3]。临床上，AIS常表现为突发眩晕、复视、肢体麻木等，PIS则表现为该类症状加重，可出现偏瘫、偏盲、失语、感觉障碍、意识障碍甚至生命危险，严重影响患者的生活质量[4]。目前，PIS的治疗极为棘手，以抗凝、溶栓最为常见，疗效并不显著。因此，PIS的早期有效诊断，对阻碍疾病进一步发展，减轻脑损伤，降低PIS致残致死率具有重要意义。以往，临床常应用脑血管造影、CT/MRI等技术以早期发现并阻止PIS进展，但其滞后性较高[5]。因此，临床致力于寻求早期阻止PIS进展以提高其预后的新方向。研究指出，PIS的发病原因包括血管因素和非血管因素，其由二者共同作用所致，血管因素中以动脉粥样硬化为主，可致患者管腔狭窄、斑块破裂，可控性较低，而非血管因素如高血糖、高血脂、精神因素属于短期可控因素[6]。基于此，寻找PIS的可控危险因素并对其进行早期积极有效干预成为临床预防PIS进展的新方向，且研究发现，患者的血糖水平、炎性反应等危险因素与PIS发生有着密切关系[7]。基于此，本研究通过分析PIS的血糖、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)变化特点及其与预后的相关性，旨在为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2018年1月至2019年1月收治的AIS患者180例，根据发病后6 h～1周美国国立卫生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分分为PIS组(NIHSS评分≥2分，100例)和非PIS组(NIHSS评分<2分，80例)。PIS组：男69例，女31例；年龄46～71岁，平均年龄(54.9±13.8)岁；病程1～72 h，平均(40.21±10.02)h；平均体重指数(25.67±3.86)kg/m2；病变部位：基底核56例，其他部位44例；合并症：高血压82例，冠心病19例。非PIS组：男56例，女24例；年龄47～70岁，平均年龄(55.1±12.9)岁；病程1～72 h，平均(38.79±11.27)h；平均体重指数(25.53±3.82)kg/m2；病变部位：基底核47例，其他部位33例；合并症：高血压65例，冠心病15例。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。同时对PIS组随访90 d并对其进行改良Rankin评分(mRS)评分，其中≤2分者44例作为转归良好组，>2分者56例为转归不良组。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①AIS患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018》[8]中相关的诊断标准：急性起病；局灶神经功能缺损(一侧面部或肢体无力或麻木、语言障碍等)，少数为全面神经功能缺损；影像学出现责任病灶或症状/体征持续>24 h；排除非血管性病因；脑CT/MRI排除脑出血。②PIS诊断[9]：应用美国国立卫生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分，由神经内科医师对患者入院时、发病6 h、1～7 d共9次进行评分。发病6 h～7 d评分较入院时增加≥2分，诊断为PIS。③均经颅脑CT/MRI等影像学技术证实；④均为首次确诊，尚未接受过任何关于PIS的治疗；⑤均获得患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①合并出血性脑血管疾病；②合并严重基础器官器质性疾病；③合并精神障碍、认知障碍等；④合并心源性、发病原因不清的脑卒中疾病。

1.3 方法 入院后，次日清晨空腹抽取患者肘静脉血4 ml送检，静置30 min，以3 000 r/min速度离心10 min，取上层血清液，分别注于2个试管中，血糖仪(凯思普科技有限责任公司)检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)，LMK-12血脂自动检测仪(深圳简意兴塑胶模具制品有限公司)检测PIS组总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、纤维蛋白原、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、CRP水平，记录PIS组一般临床资料，包括年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、高脂血症等。

1.4 观察指标与评价标准

1.4.1 主要观察指标：①FPG、CRP水平变化：根据其发病后6 h～1周NIHSS评分[10]将分为PIS组、非PIS组，比较2组的血糖、CRP、血糖水平分布比例比较，血糖水平分布包括：FPG<6.1 mmol/L、6.1 mrnol/L≤FPG<7.0 mmoL/L、FPG≥7.0 mmol/L。②多因素分析：采用Logistic回归分析FPG、年龄、HbA1c、CRP、高脂血症与PIS预后的相关性：FPG：指在隔夜空腹即至少8～10 h未进任何食物，饮水除外后，早餐前检测的血糖值；HbA1c：指和葡萄糖结合的血红蛋白占全部血红蛋白的比例。

1.4.2 次要观察指标：单因素分析：采用改良Rankin评分(mRS)评分[11]对PIS组分组，包括转归良好组、转归不良组，比较2组一般资料，包括性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、高脂血症比例、TC、TG、HDL、LDL、FPG、HbA1c、纤维蛋白原、同型半胱氨酸(Hcy)、CRP水平，并进行单因素分析。

2 结果

2.1 PIS组、非PIS组的CRP、血糖水平、血糖水平分布比例比较 非PIS组CRP、FPG水平明显低于PIS组，PIS组的FPG<6.1 mmol/L、6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmoL/L、FPG≥7.0 mmol/L的分布比例分别38.00%、14.00%、48.00%，非PIS组分别为63.75%、16.25%、20.00%，2组差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 PIS组、非PIS组的CRP、血糖水平、血糖水平分布比例比较 例(%)

2.2 转归良好组、转归不良组的一般资料比较 2组的性别、吸烟、饮酒、高血压、TC、TG、HDL、LDL、纤维蛋白原、Hcy水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，转归不良组年龄、高脂血症比例、FPG水平、HbA1c、CRP明显高于转归良好组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 转归良好组、转归不良组的一般资料比较

2.3 Logistic回归分析PIS预后的危险因素 根据表2，将年龄、高脂血症、FPG、HbA1c、CRP作为自变量纳入Logistic多因素回归分析，以PIS预后转归不良作为因变量，回归分析显示FPG、年龄、高脂血症、CRP是PIS的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 Logistic回归分析PIS预后的危险因素

3 讨论

近年来，随着人口老龄化的加剧及生活水平的提高，PIS的发病率越来越高。且早有研究指出，提高PIS预后的关键在于早期控制其危险因素，因此，临床一直致力于探究PIS的危险因素并分析其与PIS预后的相关性，但目前国内外研究常局限于AIS进展为PIS的危险因素的研究，对于已经进展为PIS的预后不良的危险因素研究较少[12]。

有报道指出，PIS患者多伴有血糖增高，且以血糖水平≥7 mmol/L为主，两者密切相关，且血糖水平越高的AIS患者，其进展为PIS的可能性越高[13]。血糖水平增高不仅可使AIS患者全身微小血管发生病变，还可累及全身大、中血管，同时还包括脑血管，而脑血管耐受性更差，更容易发生神经功能损伤，导致病情加重，极易进展至PIS[14]。本研究中，PIS组血糖水平明显高于非PIS组，证实血糖水平增高是AIS及PIS的危险因素，同时PIS组、非PIS组2组的血糖水平分布比例特点有明显统计学差异，PIS组以FPG≥7.0 mmol/L为主，而非PIS组以FPG<7.0 mmol/L为主，进一步证实PIS患者血糖水平普遍增高。基于此，本研究进一步探讨血糖水平与PIS预后的相关性，旨在为PIS预后的改善提供指导。

研究指出，血糖水平增高可能与PIS发生发展有关，是PIS预后不良的危险因素[15]。动脉动脉粥样硬化是PIS形成的基础，PIS患者多伴有脑大动脉中重度狭窄，在该状况下，其远端血流减少，脑灌注压下降，此时相应脑组织若侧支循环也不良，则发生梗死，相应病变大血管则发生血栓，同时，粥样斑块也可脱落，加重狭窄及一系列病情进展。而血糖水平增高本身是动脉粥样硬化的主要原因，其可损伤血管内皮细胞、破坏微循环，相继引发小血管、大血管及微血管病变；其次，若在PIS疾病基础上，血糖水平控制不佳，高血糖还可从以下途径降低PIS预后质量，造成PIS预后不良[16,17]：(1)血管内皮细胞间黏附分子(ICAM-1)、血清可溶性ICAM-1增多，在PIS广泛脑血管病变狭窄基础上进一步损伤加重，反之进一步促进该ICAM-1、可溶性ICAM-1表达，形成恶性循环，最终恶化预后；(2)脂质氧化加重、自由基形成增多，导致PIS血管壁损伤加重，同时，抑制NO生成，舒张作用减弱，导致PIS脑损害加重；(3)糖酵解加重，产生大量乳酸，PIS基础上脑组织酸中毒、脑细胞水肿，脑梗死范围增大，转成或加重不可逆损伤；(4)纤溶系统活性降低，血栓梗死加重，PIS病情加重；(5)胰岛素功能低下，脑细胞摄取葡萄糖量减少，游离脂肪酸增多，由此内皮依赖性血管舒张功能被破坏，PIS脑损害加重；(6)使得兴奋性氨基酸活性增高，过度激活钙通道，细胞内线粒体受损，PIS基础上，脑神经元坏死、细胞死亡，脑损伤随之加重。因此，本研究结果显示，转归不良组FPG水平明显高于转归良好组，且Logistic回归分析显示，FPG是PIS预后不良的独立危险因素。说明及时控制血糖可降低PIS预后不良的危险性，具有重要指导意义。

多项研究显示，动脉粥样硬化的形成、加剧与年龄密切相关，年龄越高，动脉粥样硬化、狭窄更严重，年龄已成为其确定相关因素[18,19]。张前燕等[20]研究指出，年龄是PIS预后不良的独立危险因素。高龄患者本身全身大小动脉病变、狭窄，在此基础上发生PIS，血管病变加重明显，往往年龄越大，其预后质量越差，本研究回归分析显示年龄是PIS的独立危险因素,与上述研究结果一致，提示年龄较大的PIS患者危险性更高，应得到临床更多关注及预防。Lihong等[21]在分析PIS预后影响因素的研究中，仅单因素分析显示年龄与PIS预后具相关性，这与本研究结果一致，但其并未把年龄纳入PIS预后影响因素的Logistic回归分析，忽略了年龄与PIS预后的独立相关性。

高脂血症与PIS发生发展密切相关，是PIS预后不良危险因素。有研究指出，机体血脂代谢异常可引发脑梗死，机体低密度脂蛋白增多，其可在脑血管内壁上积聚，从而形成动脉内膜粥样硬化斑块，造成管腔狭窄，而高脂血症患者高密度脂蛋白水平多降低，因高密度脂蛋白可抵抗动脉粥样硬化[22]。相关数据显示，合并高脂血症的PIS患者预后不良率约为不合并高脂血症PIS患者的1.5倍[23]。本研究结果显示，转归不良组高脂血症比例明显高于转归良好组，且Logistic回归分析显示，高脂血症是PIS预后不良的独立危险因素，说明高脂血症与PIS预后不良有明显相关性，提示临床应对合并高脂血症的PIS患者多加关注及干预，以改善其预后。究其原因：PIS患者合并高脂血症可致脑动脉内膜过多血脂沉积于管壁，诱发硬化斑块，导致管腔狭窄、血栓堵塞血管，加重脑梗死，PIS预后不良[24]。

研究指出CRP参与机体免疫反应、炎性反应、动脉粥样硬化损伤等，是炎性反应、动脉硬化损伤的标志物之一，血清CRP水平越高，动脉粥样硬化程度越重[25]。邓小莹等[26]研究指出，血清CRP水平增高提示PIS预后不良。CRP是肝脏正五聚蛋白衍生物，其具有半衰期长、稳定性好、灵敏度高等特点，用于预测脑血管事件发生发展具有重要意义[27]。本研究结果显示，非PIS组CRP水平明显低于PIS组，说明PIS发生伴随着血清CRP增高，且研究结果还显示，转归不良CRP水平明显高于转归良好组，且Logistic回归分析显示，CRP是PIS预后不良的独立危险因素，提示临床对PIS患者进行血清CRP监测并及时干预，助于改善预后。分析其原因：PIS本质是一种类型特殊的进展性脑损伤，一旦发病，机体可出现急性相反应，炎性反应程度与大脑梗死区半暗带恶化程度密切相关，炎性反应程度越深，PIS病情越重，血清CRP水平越高；此外，机体血清CRP水平增高可通过影响组织凝血因子水平而影响凝血机制，而凝血因子的激活可使PIS病情加重[28,29]。冯晓静等[30]研究指出，PIS发生发展与炎性反应密切相关，这与本研究结果一致，但本研究分析了具体炎性因子与PIS预后相关性，用于临床指导更具针对性，此为本研究优势所在。

本研究的优势在于探讨了血糖水平的变化特点及其与PIS预后的相关性，为PIS预后的改善提供了精确的指导，然而不足之处在于未选择健康对照组进行血糖水平比较，缺乏全面性。

综上所述，PIS的血糖水平以高血糖为主，且血糖水平与PIS预后有明显相关性，FPG、年龄、高脂血症是PIS预后不良的独立危险因素，早期监测血糖对PIS治疗具有指导意义，值得在临床推广。