2017～2019年某儿童医院药品不良反应/事件发生状况分析

2021-09-08邢亚兵

中国合理用药探索 2021年8期

邢亚兵，张淼，李燕

(郑州大学附属儿童医院药学部，郑州 450018)

药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关，并给患者带来不适或者痛苦的一类反应的总称[1]。药品不良事件(adverse drug event,ADE)是指药物治疗过程中出现的不良临床事件。通常ADR是指因果关系已经确定的反应，而ADE是指因果关系尚不完全确定的反应，尚需要进一步评估。通常情况下，多数ADR是可以预知的，也可通过对症治疗，预后较好。仅少数严重ADR可能给患者造成永久性伤害甚至死亡。文献报道[2]，美国每年因ADR造成的经济损失高达上千亿元，导致超过10万人死亡。

儿童作为特殊群体，因其代谢和排泄功能弱，较成人更容易发生ADR/ADE[3]。为了减少ADR/ADE对儿童的伤害，避免不合理用药，本研究总结了2017年1月～2019年12月本院578例患儿的ADR/ADE情况，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾分析了本院2017年1月～2019年12月上报的578例ADR/ADE数据，对患儿的一般状况、涉及药品种类、高频药品及临床表现、ADR/ADE严重程度、对患儿原发疾病影响、超说明书用药状况等进行统计分析。

1.2 ADR/ADE判断标准

ADR/ADE判定标准[4]：① 用药与ADR/ADE出现有无合理的时间关系。② 反应是否符合该药已知的ADR/ADE类型。③ 停药或减量后，ADR/ADE是否消失或减轻。④ 再次使用该药品是否再次出现相同ADR/ADE。⑤ ADR/ADE是否可用合并用药、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。符合①～⑤，关联性评价为“肯定”；符合①～③、⑤，评价为“很可能”；符合①～③，评价为“可能”。将本研究纳入的578例ADR/ADE数据按照《药品不良反应报告和监测管理办法》[5]规定的ADR/ADE报告表格式逐一填报分析。

ADR/ADE严重程度分级评价标准[6]：① ADR/ADE症状轻微，停药无需治疗，记1分。② 对患儿造成伤害，治疗后很快恢复，记2分。③ 对患儿造成入住院治疗或住院时间延长，记3分。④ 对患儿造成永久性伤害，记4分。⑤ 威胁患儿生命，记5分。⑥ 引起死亡，记6分。药物不良反应严重程度指数(adverse drug reaction severity index,SIADR)定义为某药引起ADR/ADE病例严重程度分值的总和与该药上报病例之间的比值。

2 结果

2.1 一般资料

收集的578例ADR/ADE报告中，性别：男性患儿362例，女性患儿216例，男女比例为1.68∶1；年龄：0～3岁患儿比例最高，且随着年龄增长构成比逐渐降低，其中年龄最小患儿仅为10天，最大为16岁。根据ADR/ADE判定标准[4]，关联性评价为“肯定”的有38例；评价为“很可能”的有364例；评价为“可能”的有176例。发生ADR/ADE患儿的基本特征见表1。

表1 患儿ADR/ADE发生年龄与性别分布特征

2.2 涉及药物类别及品种数

578例ADR/ADE中，共涉及药品类别12类，98个品种。其中，涉及药品类别排名前5的分别为抗菌药(占57.09%)、呼吸系统用药(占14.01%)、中成药(占9.17%)、抗病毒药(占4.67%)、甾体激素类药(占2.94%)，分别涉及28、10、11、6和3个品种。涉及药物类别及品种数见表2。

表2 患儿ADR/ADE涉及药物类别及品种数

2.3 ADR/ADE高频药品及临床表现

578例ADR/ADE中，涉及ADR/ADE例数最多的药品种类分别是注射用头孢他啶、吸入用复方异丙托溴铵溶液、热毒宁注射液、注射用阿糖腺苷、注射用甲泼尼龙。在ADR/ADE中，以皮肤及其附件症状占比最高。ADR/ADE高频药品及临床症状表现见表3。

表3 患儿ADR/ADE高频药品及其临床症状表现

2.4 各类ADR/ADE的SIADR评价

578例ADR/ADE中，ADR/ADE的SIADR评分排名前5位的药物类别为抗癫痫药、辅助麻醉药、抗病毒药、甾体激素及辅助用药。各类药物SIADR排序见表4。

表4 各类ADR/ADE药物(以SIADR排序)

2.5 对患儿原发疾病的影响

578例ADR/ADE中，对患儿原患疾病无影响的有542例，造成住院时间延长31例，对患儿造成永久伤害或危及生命有5例。ADR/ADE对患儿原发疾病的影响见表5。

表5 ADR/ADE对患儿原发疾病的影响

2.6 超说书用药情况分析

578例ADR/ADE中，有75例属于超说明书用药导致的ADE，其中41例为超年龄给药，20例超适应症给药，9例超给药频次给药，3例超用药剂量给药，2例超给药途径给药。

3 讨论

3.1 年龄和性别因素

本文报告的ADR/ADE中，男性患儿较女性多，可能是因为药品在不同性别中的敏感程度不同[7]，部分药品在男性患儿中更敏感。但是本文涉及的病例有限，不能全面地反映患儿不良反应的真实发生状况，仍需进一步探究。在年龄方面，0～3岁儿童占比最高，且随着年龄增长ADR/ADE发生逐渐降低。分析其原因，一方面儿童由于肝肾功能发育尚不完善，对药物较成人敏感，更容易发生药品蓄积，引发ADR/ADE；另一方面0～3岁患儿本身更容易发生各种疾病，患儿基数大，引发的ADR/ADE也较其他年龄患儿多。因此，临床药师应加强用药监护，尤其对低龄、低体重或有不良反应史的患儿，注意用药后观察ADR/ADE发生状况。

3.2 涉及药物类别及品种数

本研究ADR/ADE涉及前5名的药物类别分别为抗菌药、呼吸系统用药、中成药、抗病毒药和甾体激素类药。抗菌药物中报道最多的为头孢他啶。头孢他啶具有使用方便、抗菌谱广、无需皮试等特点，本次调查发现其在本院儿科感染性疾病中广泛使用。儿童常见的呼吸道疾病多由革兰阳性菌引起，首选药物应为青霉素类或第一、二代头孢菌素类。故该药在本院可能存在不合理使用现象，其在儿科患者应用的合理性需进一步系统评估。

呼吸系统用药中ADR/ADE报告最多的药品为吸入用复方异丙托溴铵溶液，该药主要的ADR/ADE为皮疹、心律失常、肌肉震颤等，与已知的不良反应相符。故在使用该药前需询问患儿是否存在心脏病史。

中成药中ADR/ADE报告最多的为热毒宁注射液，该药主要用于清热解毒、消肿止痛等。本研究发现其引起的ADR/ADE主要为皮疹或瘙痒、胸闷、干咳、寒战等。由于中药注射剂成份复杂，引起的不良反应较多，部分中药注射液增加了使用年龄限制，如热毒宁注射液3岁以下儿童需遵医嘱，痰热清注射液2岁以下患儿禁用，喜炎平注射液1岁以下禁用。故使用中药注射液需严格按照说明书或医嘱剂量，用药期间加强监测。

3.3 ADR/ADE严重程度

ADR/ADE的严重程度与多重因素有关，如与药物类别、患者体质、年龄及有无过敏史等密切相关。本研究探索性地使用SIADR方法对收集的578例ADR/ADE进行排序，结果发现，在本研究儿科患者中ADR/ADE严重程度最高的药物类别分别为抗癫痫药物、辅助麻醉药、抗病毒药等。进一步分析发现导致抗癫痫药物SIADR排序靠前的原因可能与该类药物药物治疗周期长、儿童患者器官功能发育不全、患者HLA-B*1502等位基因阳性及药物固有的严重不良反应发生率高等多因素有关。本研究仅收集到6例抗癫痫药相关ADR/ADE，其中有1例为用药后引起严重的大疱性表皮松解型药疹。文献报道[8]，抗癫痫药物引起的大疱性表皮松解型药疹，如治疗不及时，严重者可导致死亡。因此，对于初次服用抗癫痫药物治疗的儿科患者，最好完善药物代谢基因筛查，并在必要时监测血药浓度。由于儿科患者的特殊性，在临床辅助检查过程中，通常需要使用辅助麻醉药品镇静患者，以完成相关检查，辅助麻醉药品的大量使用，不可避免地带来不可预测的ADR/ADE。因此，在麻醉药品的应用过程中，药师应当跟麻醉医师密切合作，为儿童安全合理用药保驾护航。抗病毒药物作为儿科临床常用药物之一，尤其是阿糖腺苷、利巴韦林等药物，由于其在儿科人群的大量无指征用药或超年龄给药、超疗程给药、超给药途径用药，极大地增加了患儿用药风险，亟需规范该类药物的临床使用。

3.4 对患儿疾病预后的影响

本文报道的ADR/ADE主要累及患儿的皮肤软组织、消化道反应等，多数停药或对症治疗后恢复正常，对病程无明显影响；少数药物引起过敏性休克、剥落性皮炎等严重ADR/ADE，与文献报道相符[8]。本院采用的方式为医药护联合监护，在使用易产生ADR/ADE的药品时，有专职医护巡回观察患儿状况。一旦出现ADR/ADE，分析致敏原因、排除疾病因素、及时对症处理，将ADR/ADE阻止在严重状况发生之前[9]。

3.5 超说明书用药状况

目前，国内医院的儿童用药多数为成人药品或成人儿童共用药品，儿童专科药品占比不足10%[10]。本文报道的超说明书类型中，超用药年龄、超适应症给药占比较高。超说明书用药在儿科中较为普遍，各医院各科室凭借经验用药，剂量不统一、疗程不统一、适应症不统一等给患儿造成了很大的用药风险。故亟需临床专家完善儿童用药的用法用量，使儿童用药更加规范合理[11]。