即食型乳酸菌缓解奥利司他引起的胃肠道不良反应研究

刘瑞珍，赵金伟，丁来荣，赵利枝，姚景春，张贵民

(鲁南制药集团股份有限公司国家手性制药工程技术研究中心，临沂 276000)

奥利司他是一种强效、专一、长效的用于减肥的胃肠道脂肪酶抑制剂[1]，是国家药品监督管理局批准的唯一OTC减肥药物，联合饮食干预可降低身体质量指数(body mass index，BMI)，并抑制减肥后体重反弹[2]。但由于个体体质和饮食方面的差异，服用奥利司他可能会引起多种胃肠道不良反应，主要包括胃肠排气频繁、大便紧迫感、大便次数增多、大便失禁、脂肪泻、腹痛、腹泻等[3]。研究表明[4]，益生菌可以调节肠道菌群平衡，增加肠道中短链脂肪酸含量，维护肠道黏膜屏障完整性，有利于肠道微生态系统的修复。美国国立卫生研究院的临床研究表明[5]，益生菌能降低腹泻的持续时间并减少排便次数，改善药物引起的腹痛、腹胀、恶心、呕吐等症状。益生元有助于促进益生菌的大量增殖[6]，能吸附肠道内不被吸收的油脂[7]。本研究探讨了即食型乳酸菌(商品名：舒尔佳伴侣)缓解奥利司他引起的胃肠道不良反应的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2017年1月～2019年8月公开招募自愿参与的减肥志愿者120例，男性60例，女性60例；年龄21～50岁，平均年龄(35.32±4.43)岁；BMI 28.39～35.77 kg/m2，平均BMI(31.76±3.31) kg/m2；年龄段：20～30岁30例，31～40岁73例；41～50岁17例。将上述志愿者按照随机数字表法分为试验组与对照组，各60例。两组患者的性别、年龄、BMI、年龄段等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较 n=60

纳入标准：① 符合肥胖诊断标准[8]者。② 知情同意者。③ 依从性良好者。

排除标准：① 1个月内患过胃肠道疾病者。② 1 个月内服用过抗生素者。③ 妊娠或哺乳期妇女。④ 合并有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重疾病及分泌疾病、精神疾病者。⑤ 每天都服用酸奶、酸奶饮料或乳酸菌制剂者。

1.2 方法

对照组给予奥利司他胶囊(山东新时代药业有限公司，国药准字H20143119，规格0.12 g*21粒)，餐时或餐后1 h内口服1粒；如果有一餐未进食或食物中不含脂肪，可省略一次用药。试验组在对照组基础上给予即食型乳酸菌(山东新时代药业有限公司委托河北一然生物科技有限公司生产，生产批号20170103、20170705、20171208、20180605、20181211、20190517，规格3 g/条)，每天服用奥利司他胶囊后，服用即食型乳酸菌，1条/次。两组均连续用药12周。

1.3 观察指标

1.3.1肥胖指标

观察并记录两组用药前和用药后BMI、腰围、臀围等肥胖指标的变化。

1.3.2肠道菌群

分别在用药前和用药后采集两组志愿者大便样品进行肠道菌群丰度检测。主要仪器为9700 PCR扩增仪(GeneAmp公司)、TC-96/G/H(B)C PCR仪(石家庄腾科机械设备科技有限公司)、LM2012实时荧光PCR分析仪(石家庄腾科机械设备科技有限公司)。通过采集志愿者粪便DNA，基于细菌16SrDNA序列进行实验方法验证，每种检测指标的参数都依据细菌进化的生物信息学比对，提纯DNA后，采用荧光定量PCR技术检测有益菌(双歧杆菌、乳酸菌、Akkermansiamuciniphila、柔嫩梭菌、多形拟杆菌)、中性菌(肠杆菌科)、有害菌(具核梭杆菌、空肠弯曲杆菌)的含量，根据结果计算相应细菌在肠道的丰度，由此判断用药前和用药后肠道菌群的变化。

1.3.3胃肠道不良反应

统计两组用药期间胃肠道不良反应发生情况，如脂肪泻、腹胀、腹鸣、腹泻、腹痛等。不良反应依据“试验期间调查问卷”及“试验结束问卷”进行统计。从第一天服用奥利司他胶囊开始，两组志愿者每天及时准确填写“试验期间调查问卷”，记录胃肠道状况，用药完成时填写“试验结束问卷”。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 肥胖指标

用药前，两组BMI、腰围、臀围比较无统计学差异(P>0.05)。用药后，两组BMI、腰围、臀围小于用药前，且试验组小于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组用药前和用药后肥胖指标比较

2.2 肠道菌群

用药前，两组志愿者有益菌(双歧杆菌、乳酸菌、Akkermansiamuciniphila、柔嫩梭菌、多形拟杆菌)、中性菌(肠杆菌科)、有害菌(具核梭杆菌、空肠弯曲杆菌)含量比较无统计学差异(P>0.05)。用药后，两组有益菌和中性菌含量高于用药前、有害菌含量低于用药前，且试验组有益菌和中性菌含量高于对照组、有害菌低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组用药前和用药后肠道菌群比较

2.3 胃肠道不良反应

用药期间，试验组脂肪泻、腹胀、腹鸣、腹泻、腹痛等胃肠道不良反应发生率均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组胃肠道不良反应比较 n=60，n(%)

3 讨论

肥胖症是一种生理疾病，发病原因主要是食物摄入量增加，导致脂肪在人体组织内的沉积增加[9]。对于肥胖症，临床多给予脂肪酶抑制剂奥利司他以减轻体重[10]。奥利司他为脂肪酶抑制剂，可特异性结合胃、胰脂肪酶上的丝氨酸位点，使胃、胰脂肪酶丧失活性，抑制游离脂肪酸及甘油三酯的摄入，推动能量负平衡，达到减轻体重的目的[11]。肠道菌群失衡是导致肥胖症的重要因素[12]。研究表明[13]，肠道菌群改变可导致能量代谢失衡、促进脂肪贮存，从而引发肥胖症。调节、改善肠道菌群结构，对于肥胖者控制体重具有重要作用[14]。即食型乳酸菌可补充肠道有益菌，改善肠道菌群结构，与减肥药物联用具有协同减肥的作用[15]。本研究中，试验组用药后BMI、腰围、臀围均小于对照组，说明奥利司他联用即食型乳酸菌比单用奥利司他减肥效果更好。

研究显示[16]，尽管奥利司他治疗肥胖症效果明显，但易引发脂肪泻、腹泻等不良反应。本研究中，试验组胃肠道不良反应发生率低于对照组。可能原因：即食型乳酸菌中添加的益生元成份，在促进益生菌大量增殖的同时，还可以吸附未吸收的油脂，从而使奥利司他抑制吸收的油不再快速集中排出，避免了脂肪泻带来的不适问题[17]。配方中添加的益生菌，可改善胃肠道微生态，使代谢趋向正常[18]。此外，即食型乳酸菌中，还含有两歧双歧杆菌TMC3115，可以抑制前脂肪细胞成脂分化，达到协同减肥作用[19]。

本研究中，试验组用药后双歧杆菌、乳酸菌、Akkermansiamuciniphila、柔嫩梭菌、多形拟杆菌等有益菌及中性菌(肠杆菌科)含量高于对照组，具核梭杆菌、空肠弯曲杆菌等有害菌低于对照组，说明即食型乳酸菌可增加肠内有益菌、中性菌，抑制有害菌。其中，多形拟杆菌参与消化吸收，既可以消化高脂类食物，也可以消化膳食纤维，与脂肪代谢密切相关[20]。双歧杆菌和柔嫩梭菌可维持肠道菌群平衡，抑制肠道炎症反应[21]。Akkermansiamuciniphila可以增加肠黏膜厚度，调节肠道黏膜免疫，改善肥胖等多种代谢类疾病，并在肿瘤免疫中发挥重要作用[22]。在一定程度上证明了即食型乳酸菌通过调整肠道微生态，从而缓解奥利司他引起的不良反应是有效的。近年来，药物与益生菌联用的相关临床试验大量开展，联合应用后不仅能缓解临床症状，促进病情好转，还能减轻药物产生的不良反应[23]。

综上所述，即食型乳酸菌可有效改善肠道菌群，缓解奥利司他引起的脂肪泻、腹胀、腹痛等胃肠道不良反应，提高减肥效果，有较高的临床应用价值。