辛伐他汀联合乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的疗效及机制探讨

连晓峰，韩 鹏，李永锋，许志强

(濮阳市安阳地区医院呼吸与危重症医学科，安阳 455000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以持续性及进行性发展的气流受限为特征、可防治、最常见的慢性气道炎症性疾病。国内新近的流行病学资料显示[1]，我国COPD患者人数近1亿，男女比例约为2.2∶1，≥40岁居民的COPD患病率高达13.7%，2016年死亡率高达64.10/10万(死亡人数为87.63万)，已构成重大疾病负担。稳定期在COPD漫长的病程中占据了绝大部分时间，因此对于COPD患者而言，稳定期的合理治疗与管理非常重要[2]。气道黏液高分泌是COPD患者的重要临床表现和病理生理特征。研究发现[3]，COPD稳定期患者气道黏液高分泌主要与慢性炎症反应等多种因素有关。乙酰半胱氨酸是一种黏液溶解剂，具有抑制慢性炎症反应、改善气道黏液高分泌状态等药理作用，是COPD稳定期治疗的常用祛痰药[4]。

近年来研究发现[5]，辛伐他汀作为常用口服降血脂药物对COPD有抗炎效果，可提高COPD稳定期患者的运动耐量与生活质量，并能减少急性发作次数及病死率。但目前国内外鲜有关于辛伐他汀联合乙酰半胱氨酸治疗COPD稳定期的相关报道。因此本研究以2017年6月～2019年12月本院收治的COPD稳定期患者作为研究对象，采取辛伐他汀联合乙酰半胱氨酸进行治疗，通过观察临床疗效及其对患者气道黏液高分泌和血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)、白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)水平的影响，旨在探讨该联合用药方案治疗COPD稳定期的作用及可能机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月～2019年12月本院收治的80例COPD稳定期患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，各40例。观察组：男性27例，女性13例；年龄52～80岁，平均年龄(65.4±7.1)岁；COPD病程1～18年，平均病程(8.7±2.3)年；COPD全球倡议(GOLD)分级：1级10例，2级14例，3级11例，4级5例。对照组：男性25例，女性15例；年龄53～79岁，平均年龄(64.2±6.3)岁；COPD病程1～20年，平均病程(9.3±2.6)年；GOLD分级：1级9例，2级16例，3级9例，4级6例。两组性别、年龄、病程、GOLD分级等基线资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得本院医学伦理委员会批准(伦理批号：127469)。

纳入标准：① 符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》中有关COPD稳定期的诊断标准者[6]。② 无本研究药物禁忌症者。③ 年龄40～80岁者。④ 除COPD外，未合并其他呼吸系统疾病者。⑤ 自愿签署知情同意书者。⑥ 无肺功能检查禁忌症者。

排除标准：① 既往有呼吸道疾病手术史者。② 重要脏器功能不全者。③ 无法理解并独立完成COPD患者自我评估测试问卷(CAT)调查者。④ 精神异常者。⑤ 伴有影响气流受限的其他因素者。⑥ 依从性差，无法坚持按时服药者。⑦ COPD急性加重期者。

1.2 治疗方法

两组患者均采取相同的常规预防和维持治疗，包括肺康复、必要时家庭氧疗、基础药物吸入治疗和减少危险因素暴露。对照组予以乙酰半胱氨酸颗粒(海南赞邦制药有限公司，国药准字H20000472，规格0.1 g)治疗，2袋/次，tid。观察组在对照组基础上予以辛伐他汀片(广东彼迪药业有限公司，国药准字H20066221，规格10 mg)治疗，晚间顿服，20 mg/d。两组疗程均为12周。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效

临床控制：症状及肺部哮鸣音不足轻度者，或咳、痰、喘症状好转9成以上；显效：症状及肺部哮鸣音明显好转(+++→+)，或咳、痰、喘症状好转6成以上；好转：症状及肺部哮鸣音好转(+++→++，或++→+)，或咳、痰、喘症状好转3成以上；无效：症状及肺部哮鸣音无改变，或好转不足3成，甚或加重[7]。总有效率=(临床控制+显效+好转)/总病例数×100%。

1.3.2肺功能指标

两组患者均于治疗前和治疗后行常规肺功能检查，测定参数包括最大呼气中期流量(maximal mid-expiratory flow，MMEF)、第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC)、肺一氧化碳弥散量与肺泡通气量之比(diffusion capacity for carbon monoxide of lung/alveolar ventilation，DLCO/VA)、残气量与肺总量之比(residual volume/total lung capacity，RV/TLC)。

1.3.3气道黏液高分泌临床表现评分

评分标准[8]：将咳嗽、咳痰难度、昼夜痰量及痰液性质作为判断及评估气道黏液高分泌的指标，每项指标按其严重程度均分为4级，即咳嗽(无、间断轻咳、中度咳嗽、昼夜频咳或剧烈咳嗽)、咳痰难度(无痰、易咳出、较难咳出、难以咳出)、昼夜痰量(<10 ml、10～50 ml、51～100 ml、>100 ml)、痰液性质(非脓性纯净透明痰、少许脓性透明痰、脓性<2/3的黏痰、脓性≥2/3的黏痰)，分别计0、2、4、6分，分值越高表示症状越重。

1.3.4CAT评分

该问卷共有8个问题，包括咳、痰、喘、胸闷、精力等多个方面，CAT评分范围为0～40分，分值越高表示临床症状越多、越严重[9]。

1.3.5血清炎症指标

于治疗前和治疗后，采集两组患者空腹肘静脉血5 ml，待自然凝固后常规分离(3000 r/min，r=13.5 cm，10 min)血清，并保存于-20 ℃环境下备用。采用酶联免疫法分别测定每份血清标本中TNF-α、IL-17和LTB4水平，操作均按说明书。

1.3.6不良反应

记录两组治疗期间不良反应发生情况，如恶心、胃肠胀气等。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效

观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较n=40，n(%)

2.2 肺功能指标

治疗后，两组MMEF、FEV1/FVC、DLCO/VA高于治疗前、RV/TLC低于治疗前，且观察组MMEF、FEV1/FVC、DLCO/VA高于对照组、RV/TLC低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组肺功能指标比较

2.3 气道黏液高分泌临床表现评分和CAT评分

治疗后，两组气道黏液高分泌各项临床表现(咳嗽、咳痰难度、痰液性状、痰量)评分及CAT评分低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组气道黏液高分泌临床表现评分和CAT评分比较 分

2.4 血清炎症指标

治疗后，两组血清TNF-α、IL-17、LTB4水平低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组血清炎症指标比较

2.5 不良反应

对照组出现1例恶心，观察组出现1例恶心、1例胃肠胀气。两组不良反应总发生率比较无统计学差异(χ2=0.000，P>0.05)。

3 讨论

在炎症反应、蛋白酶失衡、胆碱能神经功能紊乱、氧化应激等多种因素刺激下，COPD患者气管、支气管中杯状细胞和黏膜下腺体会产生、分泌过量的黏液，患者主要表现为慢性咳嗽、咳痰，特别是在遇到气候变化、感染加重和刺激物时尤为明显[10]。气道黏液高分泌是COPD患者气道阻塞的重要致病因素之一，与高住院治疗率、肺功能快速下降以及不良预后事件(包括急性加重、运动能力下降和病死率等)密切相关[11]。鉴于气道黏液高分泌在COPD中的重要意义，基于气道黏液高分泌的祛痰治疗有助于减轻COPD患者气道狭窄、减少急性加重次数及延缓肺功能下降等，现已成为COPD稳定期治疗的重要方法。乙酰半胱氨酸属于降低黏液黏稠度的化痰剂，是2020年GOLD中推荐的预防COPD急性加重的常用药物之一[12]。白学敏等[13]研究发现，乙酰半胱氨酸可能通过抑制表皮生长因子受体/丝裂原活化蛋白激酶(epidermal growth factor receptor/mitogen-activated protein kinase，EGFR/MAPK)信号通路表达，来抑制COPD大鼠支气管杯状细胞广泛化生和黏液腺体增生，继而起到抑制气道黏液高分泌、提高肺功能的作用。彭晓东等[14]发现，乙酰半胱氨酸对COPD有抗炎作用，可能与阻断核因子-κB(NF-κB)信号通路有关。这是因为NF-κB信号通路的抑制，减轻了肺组织炎症细胞浸润，并使得炎症因子[TNF-α、IL-1β、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等]的表达下调，从而发挥改善肺组织形态的作用。张明洋等[15]研究已证实，短期应用乙酰半胱氨酸能有效改善COPD稳定期患者肺功能和临床症状，降低急性发作频率。

辛伐他汀作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂家族的主要成员，能缓解COPD大鼠气道和系统性炎症反应(降低气道炎症病理评分、血清超敏C反应蛋白水平及外周血白细胞计数)，减轻肺气肿程度，从而减缓肺功能下降[16]。柳国洪等[17]研究显示，辛伐他汀可能通过抑制Toll样受体4/NF-κB信号通路和NF-κB下游信号通路的途径，来减轻COPD大鼠气道炎症反应及黏液高分泌。郭秋野等[18]研究报道，在常规治疗基础上加用辛伐他汀治疗稳定期COPD的临床效果较好，能进一步改善肺功能，减轻症状，其作用机制可能与降低相关血清标志物(IL-17、肺泡表面活性蛋白-D、MMP-9、C反应蛋白)水平有关。Patyk等[19]研究表明，辛伐他汀可能通过降低气道内中性粒细胞及MMP-9水平、维持肺泡表面活性蛋白-D更新和内稳态等方式，达到延缓或阻止COPD病程进展的目的。可见，辛伐他汀有望作为COPD稳定期患者药物治疗的重要辅助手段。本研究中，两组均能缓解COPD稳定期患者气流受限，改善肺功能，减轻临床症状，且观察组的总体疗效更佳。此外，两组不良反应均少且轻微。提示辛伐他汀联合乙酰半胱氨酸治疗COPD稳定期是安全有效的。

气道黏液高分泌可加速COPD患者肺功能下降进程，同时慢性炎症反应使患者黏液生物物理性质改变、肺泡表面活性物质丧失和纤毛清除功能下降，引起支气管和肺组织结构改变，以及气道的反复感染、阻塞和重塑，肺实质遭到持续性破坏，进而形成恶性循环。TNF-α是参与COPD炎症反应的主要细胞因子之一，具有诱导IL-8释放、激活中性粒细胞等致炎作用，其过量表达会加重COPD患者肺部炎性损伤，并导致炎症反应的慢性化[20]。IL-17具有强大的促炎作用，其在COPD发生时处于高表达状态。IL-17可趋化炎症细胞聚集，刺激中性粒细胞大量生成髓过氧化物酶和分泌弹性蛋白酶，直接损伤肺组织，亦可通过调节黏蛋白5AC基因的表达，参与气道黏液高分泌。中性粒细胞的趋化与活化是COPD气道炎症中的中心环节，活化的中性粒细胞可过量释放LTB4等炎症产物，进一步趋化T淋巴细胞、中性粒细胞等源源不断地向炎症部位聚集，从而放大局部炎症反应，参与COPD的发病[21]。本研究中，两组均能抑制气道黏液高分泌及降低血清TNF-α、IL-17、LTB4水平，且观察组的改善更显著，这或许是联合用药治疗COPD稳定期实现增效的重要原因之一。

综上所述，辛伐他汀联合乙酰半胱氨酸可能通过进一步减轻气道黏液高分泌和下调血清TNF-α、IL-17、LTB4表达水平的途径，达到改善COPD稳定期患者肺功能和临床症状的目的，疗效确切，且安全可靠。但本研究为单中心小样本研究，期待多中心大样本的研究加以验证和补充。