FOLFIRI治疗老年复发转移性结直肠癌的临床观察

罗铎 李康保 李洁黎 钟燕 冯凯瑜 叶敏 范明娟

结直肠癌（CRC）为世界范围癌症第2 大死因［1］。我国的CRC 发病率呈不断攀升式发展，在恶性肿瘤中排名第四［2］。目前，超过75%的CRC患者在首次诊断时已处于晚期，即便在根治性手术治疗后，亚临床病灶通常仍然存在，超过一半的患者仍会进展为复发转移性CRC（mCRC）［3］。老年群体为CRC 发病的高危对象，我国此群体发病率为70%［4］。化疗的应用虽然使CRC 患者的预后得到显著改善，但老年患者常合并多种基础疾病，担忧化疗相关的药物毒性反应，使部分该类患者未能及时得到正规的治疗。本文回顾性分析FOLFIRI 方案治疗老年复发mCRC63 例的临床资料，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 （1）纳入标准：①年龄≥65 岁；②经病理组织学、影像学证实的复发转移性CRC，其复发转移病灶不能手术切除；③经奥沙利铂（OXA）类药物干预未成功，同时停药时间已>4 w；④存在可测量的病灶；⑤心电图（ECG）、肝肾功能与血常规检查表明不存在化疗禁忌；⑥KPS 体能状况评分为70 分及以上水平，同时预计生存期达3 个月及以上；⑦不存在其它恶性肿瘤病史；⑧知情并签署《化疗知情同意书》。（2）排除标准：①曾使用伊立替康或羟基喜树碱治疗；②伴肠梗阻、慢性腹泻或肠炎。以2018 年11 月-2020 年10 月广州市第一人民医院老年病科与肿瘤科诊治的符合研究要求的复发mCRC63 例为研究对象，其中男性35 例，女性28 例；年龄65-90岁，中位年龄73 岁；病因：结肠癌41 例，直肠癌22例；转移部位：肝15 例，淋巴10 例，肺6 例，肝肺骨转移1 例，肝肺8 例，肝骨6 例，肝盆腔2 例，淋巴盆腔15 例。

1.2 治疗方法 FOLFIRI 方案：CPT⁃11（伊立替康）180 mg∕m2静滴1.5 h，首日；静滴亚叶酸钙（CF），400 mg∕m2，首日；静脉推注5⁃Fu（氟尿嘧啶），400 mg∕m2，首日，再46 h 内借助化疗泵持续静脉灌注5⁃FU，2 400 mg∕m2。21 d 为1 个周期。化疗前预防应用甲磺酸多拉司琼+地塞米松磷酸钠止吐［5］，并交代患者盐酸洛哌丁胺的用法，以防止迟

发性腹泻的发生。治疗过程中若发生无法耐受的毒性反应、PD（疾病进展）或病人拒绝时，终止治疗。各化疗周期，皆应对期间发生的不良反应进行观察、记录。每例化疗时间≥4 个周期，化疗结束后，评估临床疗效。

1.3 观察指标 每次化疗前后检查ECG、胸片、血常规、肝肾功能、肿瘤标记物及电解质，每4 个周期化疗结束后复查PET⁃CT、MRI 或CT，以全面评估肿瘤病灶，观察近期疗效及不良反应

1.4 疗效及不良反应评价 参考实体瘤疗效评估标准（即“RECIST 1.0”）［6］，由CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、SD（稳定）、PD 构成，通过“CR”+“PR”对RR（总有效率）进行计算，DCR（疾病控制率）则为“CR”、“PR”、“SD”三者之和。不良反应借鉴WHO 抗癌药物急性与亚急性毒性标准［7］，由0-Ⅳ度构成，对不良反应加以记录，从而明确其安全性。

1.5 统计学处理 采用SPSS 23.0 统计软件包进行数据分析。计量资料若为正态分布，以（）描述；计量资料若为非正态分布，以中位数描述；计数资料的描述形式为率（%）。

2 结 果

2.1 近期疗效 CR0 例（0.0%），PR19 例（30.2%），SD24 例（38.1%），20 例PD（31.8%），RR 和DCR 分别为30.2%和68.3%。

2.2 不良反应 见表1。

表1 63 例老年复发mCRC 患者化疗后的不良反应（例）

3 讨 论

3.1 复发mCRC 的概况 CRC 为全球发生最为广泛的一类恶性肿瘤，同时为导致癌症病人死亡的主要因素。研究发现，年龄超过40 岁时，不管结肠癌，抑或直肠癌，皆开始显示出大幅提升倾向［8］。70%的病人为65 岁以上［4］，即老年群体是CRC 的主要发病对象。约25%的老年患者在确诊CRC 时已出现远处转移，有超过50%的患者最终会发展成复发mCRC，有手术机会的患者很少，预后非常差，5 年的生存率仅5%-13%［4］。因此，对复发或晚期mCRC 患者而言，最主要的治疗方法为全身化疗。随着化疗药物的不断更新，使Ⅳ期与mCRC 病人获得治愈的希望。对此类晚期或复发mCRC 患者采用FOLFIRI 方案治疗，已成为主要的一线或二线治疗方法。而老年患者常合并各种并发症，各脏器的功能下降，往往出现代谢功能障碍，均可导致化疗药物在体内吸收缓慢以及排泄延迟，使许多老年患者担心化疗的毒副反应而放弃化疗，因此，FOLFIRI 方案应用于老年复发mCRC 的疗效及安全性值得我们研究和关注。

3.2 FOLFIRI 方案治疗老年复发mCRC 的疗效CPT⁃11 是喜树碱的半合成衍生物，与拓扑异构酶Ⅰ相互作用而产生细胞毒效应。CPT⁃11、5⁃FU、CF在治疗晚期CRC 方面均具备有效性，将这三者结合应用即为FOLFIRI 方案，已成为应用于复发mCRC 患者的二线方案。本研究结果显示，采用FOLFIRI 方案治疗老年复发mCRC 患者63 例的总有效率（RR）为30.2%，疾病控制率（DCR）为68.3%，与文献报道的研究结果相似［9］，提示老年复发mCRC 患者接受FOLFIRI 方案治疗同样可使部分患者获得较好的疗效。

3.3 FOLFIRI 方案治疗的安全性 含伊立替康的FOLFIRI 方案主要不良反应有中性粒细胞减少、迟发性腹泻、胃肠道反应、肝功能损伤、乙酰胆碱综合征、贫血、恶心呕吐等［10，11］。本研究结果显示：中性粒细胞减少最多见，为60.3%，但主要为Ⅰ-Ⅱ度，Ⅲ度中性粒细胞减少仅占14.3%，予粒细胞集落刺激因子治疗后骨髓抑制即可恢复；迟发性腹泻占60.0%，多数属于Ⅰ-Ⅱ度，仅6 例为Ⅲ度，占9.5%，予洛哌丁胺、蒙脱石散剂干预后，腹泻均在短期内得到控制，无1 例因严重腹泻而结束化疗；恶心、呕吐的发生率为58.7%，Ⅲ-Ⅳ度的不良反应少，仅占7.9%，经积极对症支持治疗后均得到缓解。其他不良反应，如贫血，应用重组人促红细胞生成素治疗，对Ⅲ-Ⅳ度的贫血（6.4%），予输血治疗，贫血得以快速纠正。本组患者无乙酰胆碱综合征的临床表现，其可能原因是：（1）乙酰胆碱综合征多为Ⅰ-Ⅱ度，症状很轻，老年患者未重视；（2）FOLFIRI 方案中，乙酰胆碱能综合征的发生率仅为1.4%，且此项研究病例较少。上述结果表明，伊立替康的毒性不存在累积效应，所有患者均无Ⅳ度不良反应，在治疗期间不良反应均可得到很好的控制。化疗期间未出现因毒性反应而死亡的患者。因此，对于老年复发mCRC 患者来说，使用FOLFIRI 化疗方案耐受性好，是安全的治疗方法。

综上所述，本研究初步证实FOLFIRI 治疗老年复发转移性结直肠癌患者可获得较高的临床受益率，且不良反应可耐受，是安全、有效、值得临床推广的方案。但由于本研究为小样本量回顾性分析，确切的结论有待多中心大样本前瞻性研究。