3q29微缺失综合征1例报告

杨再兰，刘开宇，陈云，邰赵婧，王耀洲，杨媛媛，周浩

3q29微缺失综合征是一种具有复杂临床表型的罕见遗传病，由Willatt等[1]于2005年首次报道，是由3号染色体长臂2区9带发生片段缺失所致，典型缺失区域大小约1.5Mb。3q29微缺失综合征发病率估计为1/4万～1/3万[2]，目前国外至少报道了93例3q29微缺失综合征儿童病例[3]。但国内鲜见儿童病例报道，检索文献发现国内既往仅报道2例胎儿病例，1例为1.57Mb的新发微缺失，胎儿具体表型不详[4]，1例为1.66Mb未知来源的缺失，该例胎儿有室间隔缺损和唇腭裂畸形[5]。本研究分析1例确诊为3q29微缺失综合征儿童病例的临床表型，同时进行相关文献回顾，以进一步提高对该病的认识。

1 病例报告

患儿男，2岁零10个月，系G2P1，母孕期未用特殊药物，否认放射性物质接触史，母孕期规律产检，未发现胎儿心脏及其他器官系统发育畸形，患儿因羊水少行剖腹产出生，出生时无窒息抢救史。父母均体健，非近亲结婚，母亲第1胎，因孕期使用抗过敏药物于孕1月行人工流产，无家族遗传病史。患儿自幼全面发育迟缓，表现为8月龄坐，10月龄爬，1岁零10个月学走路，2岁零10个月仍走路不稳；2岁后方能有意识叫“爸爸、妈妈”等叠词，主动语言少，2岁零10个月仅偶尔会叫“挖机、飞机”等。且患儿逐渐出现自闭症样症状，表现为1岁后呼名应答差，主动目光接触少，抵触陌生人触碰，喜独自玩耍，不喜互动游戏；缺乏好奇心，兴趣狭隘及重复行为表现明显，喜玩“皮球、玩具车车轮、转小孔”等。患儿2岁零10个月首次入我院时予高压氧及结构化康复训练治疗2周，出院后未予特殊治疗。目前3岁零10个月，语言、运动、认知反应较前均有明显改善，目前上幼儿园小班，能喊人、清晰表达需求，能自行拿筷子进食，独自跑、双脚跳，但平时较易发脾气、情绪波动较大。患儿出生后平均1至2个月有1次呼吸道感染病史，无抽搐史。

体格检查：体质量10.0 kg(≤2个标准差)，身长85.2 cm(≤2个标准差)，头围47 cm(≤1个标准差)，身材矮小，一般情况可，呼名无应答，无主动目光接触，鼻梁低平，眼距稍宽，人中光滑，小下颌，牙齿发育不良，枕部包块，左侧胸廓畸形(图1 A、B)，左侧呼吸运动稍减弱，心律齐，心前区未闻及病理性杂音；余阴性。

辅助检查：心电图、血尿串联质谱无异常。儿童孤独症筛查量表评分159分，提示有孤独症样行为。2岁零10个月龄智能发育筛查(DST)：发育商(DQ)<50，智商(MI)=59。头颅磁共振(MRI)提示双侧侧脑室旁白质软化(图1 C、D)。2019年10月23日全基因组拷贝数变异分析：3号染色体2区9带存在大小为1681kb(chr3：195721765-197402863)微缺失，父母均未携带该缺失片段。患儿最终确诊为3q29微缺失综合征。

图1 本例患儿的体格及MRI检查结果。A：鼻梁低平，眼距稍宽，人中光滑，小下颌，牙齿发育不良；B：左侧胸廓畸形(黑色箭头所示)；C：头颅MRI T2WI成像；D：头颅MRI DWI成像；C和D黑色箭头示双侧侧脑室旁异常信号。

2 讨论

3q29微缺失综合征是一种罕见的基因组疾病，典型缺失区域大小约1.5Mb，该区域包含22个可能与大脑发育及认知相关的基因[1]，目前暂无明确基因型-表型关联性证据，以FBXO45 [OMIM 609112]、PAK2 [OMIM 605022]及DLG1 [OMIM 601014]编码产物与神经系统病理生理过程较密切。FBXO45基因编码大脑特异性的泛素化蛋白连接酶，目前研究提示包含泛素化相关基因的拷贝数变异与ASD相关[6]，故推测可能由于FBXO45基因单倍剂量不足使泛素蛋白降解受抑制导致突触谷氨酸盐释放改变，从而引起3q29微缺失综合征神经精神症状。PAK2基因产物是p21-活化激酶家族成员之一，DLG1为膜相关鸟苷酸激酶蛋白家族成员之一，二者在神经系统中的功能相似，主要参与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在神经元突触中的传递[7]。另外，有研究显示PAK2、DLG1的同源基因PAK3及DLG3单倍剂量不足可导致智力障碍[8-9]，因此目前认为PAK2、DLG1与X-连锁的智力障碍具有密切关系。综上，DLG1、PAK2及FBXO45均与突触传递有关，在神经突触部位谷氨酸盐的释放及信号转导过程中均起着关键性作用，上述基因单倍剂量不足可能与该综合征神经精神症状相关[10-12]。除了上述基因外，SLC51A [OMIM 612084]参与转运硫酸化的神经类固醇孕烯醇酮硫酸盐(PREGS)以及脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)，突变亦与精神分裂症存在密切关系[13]。TCTEX1D2 [OMIM 617353]编码产物与原纤毛功能相关，突变患者可出现胸廓受限、肋骨及管状骨短小等[14]。本例患儿存在胸廓发育畸形，提示可能与该基因单倍剂量不足有关。TFRC [OMIM 190010]编码产物与免疫相关，既往研究提示携带TFRC基因突变的患者中约32%可有反复中耳炎，本例患儿暂无中耳炎病史，但存在反复呼吸道感染病史，不除外与该基因相关可能。

为了更好地对病人进行管理，国外学者建立了专门的3q29微缺失综合征网站(https://3q29deletion.patientcrossroads.org/)，该网站目前至少注册了93个3q29微缺失综合征病例[3]。在已报道的3q29微缺失综合征病例中，大部分病例为de novo遗传模式，亦有部分病例来源于具有轻度表型的亲代，目前认为该病遗传机制为常染色体显性遗传[15]。3q29微缺失综合征具有高度的临床表型异质性，临床以神经精神症状伴一个或多个器官发育异常为主要特点。神经精神症状中，以全面发育迟缓或智力障碍最常见(59.1%)，其次为孤独症谱系障碍(ASD，29.0%)及焦虑障碍(28.0%)，其他神经精神症状包括恐慌、抑郁、双相障碍、精神分裂症、对立违抗障碍和癫痫发作等。常见的非神经精神症状包括先天性心脏病(33.3%，以PDA、ASD、肺动脉瓣狭窄最常见)、颅面畸形、手和(或)足指及胸腔畸形、胃肠疾病、牙齿异常、低出生体重及出生后生长迟缓等，部分患者可伴有反复中耳炎。目前至少报道了10个病例来源于亲代，以母源性较常见，亲代常见表型包括认知障碍、语言发育障碍、心脏异常、鼻和(或)耳发育异常和小头畸形等[15]。本例患儿携带的缺失区域与典型的3q29微缺失片段一致，临床表现包括全面发育迟缓、孤独症谱系障碍、颅面畸形、牙齿异常及胸腔畸形等，与既往报道一致，而本例患儿眉间距宽、鼻梁低平及枕部包块既往无报道，提示本病临床表型的异质性。

有研究显示，3q29微缺失综合征可使精神分裂症患病风险增加20～40倍，是精神分裂症目前已知最大的危险因素[16-17]。该病亦可使ASD患病风险明显增加，Pollak等人[3]对93例3q29微缺失综合征患者进行问卷式调查研究，发现与正常人群比较，3q29微缺失患者ASD患病率更高，虽然ASD确诊病例仅占29.0%，但在未明确诊断为ASD的病例中却存在明显社交障碍(包括社交意识、社交认知及社交动机障碍、兴趣狭隘和重复行为等)。同时，与原发性ASD患者比较，3q29微缺失综合征患者的兴趣狭隘及重复行为更明显[3]。本例患儿就诊时已存在明显社交障碍，兴趣狭隘及重复行为表现明显，与既往研究报道一致，需进一步随访观察有无其他精神症状出现。

本研究报道1例3q29微缺失综合征儿童病例，通过文献回顾进一步提高了对3q29微缺失综合征的认识。对以精神症状起病且合并其他器官系统发育异常的患者应高度警惕3q29微缺失综合征。同时，详细清楚地描述3q29微缺失综合征相关临床表型，密切观察有无精神症状出现，将有助于患者家庭及临床医师更好地进行疾病管理，同时将有助于精神疾病患病风险的评估。