皖北地区49例布鲁氏菌病患者临床分析

郭梦雅，徐葵花，曹蕴，郭普，林清华

1.蚌埠医学院临床医学院，安徽 蚌埠 233000； 2.蚌埠医学院第一附属医院

布鲁氏菌病(Brucellosis)是由布鲁氏菌侵入机体引起人兽共患的传染性变态反应性疾病，临床上主要表现为不同程度的发热、多汗、关节疼痛、肝(脾)肿大和淋巴结肿大等。全球近170个国家和地区的人畜中存在布鲁氏菌病，每年新发病例超过50万例[1]。1993年我国人群布鲁氏菌病报告发病率为0.028/10万，2005年为1.50/10万，2017年为2.09/10万，总体呈上升趋势[2]。近年来在非流行区的南方，人群布鲁氏菌病发病率同样呈持续上升趋势。在流行区布鲁氏菌病的诊断并不困难，而在非疫区则容易出现误诊、漏诊[3-4]。本研究对2013—2019年蚌埠医学院第一附属医院收治的布鲁氏菌病的流行特点、临床特征、实验室检查和治疗等进行总结分析。

1 资料与方法

1.1研究对象 2013年1月—2019年12月蚌埠医学院第一附属医院诊治的布鲁氏菌病确诊病例49例。布鲁氏菌病确诊标准依据《布鲁氏菌病诊断》(WS 269—2019)[5]。临床分期标准：病程在3个月以内为急性期，病程在3～6个月之间为亚急性期，病程超过6个月仍未痊愈为慢性期。

1.2研究内容 收集并分析确诊患者的流行病学资料、临床特征、实验室检查、影像学资料和抗菌治疗方案等。

1.3统计方法 采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析，率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1流行病学资料

2.1.1人群分布 49例布鲁氏菌病患者中，男性30例，女性19例；年龄为10～74岁，40岁以下占16.33%(8/49)，40～60岁占59.18%(29/49)，60岁以上占24.49%(12/49)；农牧民37例，无业7例，学生3例，经商1例，渔民1例。29例患者有明确的牛羊接触史，包括养羊户16例，屠宰牛羊者3例，接触邻家牛羊者2例，接触羊毛者2例，徒手为羊接生者1例。

2.1.2地区分布 现居住蚌埠市市辖区的14例，凤阳县8例，怀远县7例，五河县、涡阳县各5例，固镇县3例，其他的分别来自亳州市市辖区和蒙城、泗县、临泉、灵璧、定远等县，其中曾在新疆、甘肃和山东养羊者各1例。

2.1.3时间分布 2013—2019年就诊病例数分别为2、7、12、10、7、5和6例。各月份均有就诊病例，其中3月和7月就诊病例数较多，分别为8和9例，见图1。

图1 49例布鲁氏菌病患者就诊时间分布

2.2收治情况 收治科室分布中，感染病科34例，风湿科5例，骨科2例，血液科、神经内科、儿科、肾病科、心内科、急诊科、中医科和呼吸科转感染科各1例。非感染病科收治的15例中，3例曾在外院诊断为“布鲁氏菌病”，抗菌治疗时间未达到6周；1例诊断为“布鲁氏菌病并发亚急性感染性心内膜炎”，先后在多个科室住院诊治3次；3例诊断为“合并风湿性心脏病或心瓣膜病变”；1例以“脊柱关节病”在风湿科住院4次；6例出院诊断为“败血症(布鲁氏菌感染)”；2例出院诊断为“关节炎、脊柱关节病或椎间隙感染”。

2.3临床表现 49例患者中急性期36例，亚急性期8例，慢性期5例，院外病程10余天至1年余不等。所有患者中发热45例，10例为波状热型，最高体温超过39 ℃的21例。其他主要症状有：畏寒25例，肌肉酸痛19例，多汗16例，关节酸痛11例，见表1。累及骨关节系统的16例，主要表现为骶髂关节、肩关节和膝关节疼痛，腰背酸痛；亚急性感染性心内膜炎3例；脑梗死、肠系膜栓塞和休克1例；附睾炎、睾丸鞘膜积液、膀胱炎、盆腔积液3例；脑膜脑炎1例。

表1 布鲁氏菌病患者的临床症状及体征

2.4实验室检查

2.4.1血液分析及肝功能 血液分析结果显示，49例患者中外周血白细胞(WBC)计数大多正常或降低，嗜酸性粒细胞(EOS)绝对计数大多降低，C反应蛋白(CRP)大多轻度升高；47例患者中13例红细胞沉降率(ESR)≥40 mm/h；41例患者中30例降钙素原(PCT)为0.1～<0.5 ng/mL；35例患者中32例D-二聚体升高；急性患者和亚急性/慢性患者之间CRP的差异具有统计学意义(χ2=8.466，P<0.05)，急性患者CRP主要为10～<50 mg/L，亚急性/慢性患者CRP主要为≥50 mg/L，见表2。谷丙转氨酶(ALT)中位数为36(11～150)IU/L，总胆红素(TBIL)中位数为9.13(3.30～63.70)μmol/L。

表2 不同病程布鲁氏菌病患者血液分析结果

2.4.2风湿性和结核感染指标 抗SSA/R052KD抗体(+)2例，抗SSA/R60KD抗体(+)1例，核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(P-ANCA)(+)和抗SmD1抗体(+)1例；结核感染T细胞斑点试验(T-spot)阳性5例；结核菌素试验(PPD)(+～++)3例。

2.4.3穿刺液分析 膝关节关节腔穿刺1例，穿刺液颜色淡黄，微浑，有核细胞计数3 000×106/L，中性粒细胞(N)75%；腰椎穿刺1例，颅内压190 mm H2O，脑脊液(CSF)颜色为无色、透明，潘氏试验(-)，有核细胞计数175×106/L，淋巴细胞(L)75%，蛋白1.52 g/L，糖1.27 mmol/L，氯化物(Cl-)108 mmol/L，乳酸(LA)5.2 mmol/L。

2.4.4细菌培养 对采集的135份样本进行细菌培养，共分离出羊种布鲁氏菌59株。其中，血、骨髓、关节腔积液样本分别为106、28和1份，分别培养分离出布鲁氏菌36、16和1株。8例患者血和骨髓培养均阳性，3例患者2次及以上血培养阳性。对10例阳性样本作药物敏感试验，其中对利福平、丁胺卡那霉素、庆大霉素中敏1例，对四环素、复方新诺明、左氧氟沙星、头孢曲松均敏感9例。

2.5影像学检查 49例患者入院后均行胸部CT检查，其中支气管炎、肺炎5例，左和/或右肺上叶小结节影11例，两侧少量胸腔积液、胸膜增厚4例。2例患者行头颅CT检查，其中1例结果显示右侧颞顶枕叶大面积脑梗死。11例患者行骨关节影像学检查，其中行腰椎CT/MRI检查者8例，主要表现为腰背部软组织水肿，腰椎生理曲线变直，腰4-5～骶1( L4-5～S1)椎间盘突出，椎间盘信号减低，相应椎管狭窄，椎体边缘变尖，信号欠均匀，腰4、5椎体终板炎，其中3例伴骶髂关节骨质异常信号及髂骨面硬化，双侧骶髂关节炎等；2例患者行左膝MRI，示左膝关节退变，左股骨下端骨髓水肿，前交叉韧带水肿，左膝关节腔积液及髌上囊积液；1例行双手关节X线，示双手远端指间关节间隙狭窄，关节面近端似见囊变。

2.6病原治疗和临床转归 病原学未明确前使用的抗菌药物主要有氯霉素、哌拉西林舒巴坦、阿奇霉素、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、万古霉素等，确诊后23例采用利福平联合多西环素治疗6周，7例采用利福平和左氧氟沙星或复方新诺明联合治疗6周，其余抗菌治疗方案为左氧氟沙星或利福平联合氯霉素、米诺环素、头孢曲松或阿米卡星。49例患者平均住院天数为13.18 d，除1例因大面积脑梗死伴休克未愈自动出院外，其余均在体温正常后1周左右好转出院，院外继续抗菌治疗至6周，并发心内膜炎等疾病者，根据患者病情及复查结果延长至相应的疗程，5例慢性期患者治疗2～3个疗程。所有患者在停药3个月后的随访中无复发。

3 讨 论

布鲁氏菌是胞内生长的革兰氏阴性、多形球状杆菌，其中引起人类疾病的有羊、牛、猪和犬种布鲁氏菌。在我国以羊种布鲁氏菌流行最为常见，毒力最强，可引起急性或慢性布鲁氏菌病[6]。

本研究中，布鲁氏菌病患者以男性为主，年龄集中在40岁以上，职业以农牧民为主，多来自半牧半农区或农区。患者中29例有接触病羊、屠宰牛羊和徒手为羊接生等布鲁氏菌感染的高危行为，呈现一定的家庭聚集发病现象，可能和个人防护意识薄弱、牛羊未进行检疫有关[7]。时间分布上，总体呈全年散在发病，发病高峰集中在春节后和春夏之交。本研究发现，布鲁氏菌病患者院外病程长短不等，以急性感染为主，主要临床表现有发热、畏寒、多汗、肌肉酸痛和肝(脾)肿大等，有46.67%的患者最高体温超过39 ℃。部分患者出现腰背酸痛、关节疼痛、腹痛、睾丸疼痛等复杂性布鲁氏菌病的表现[8]，仅有6.12%患者出现皮疹伴皮肤瘙痒，提示临床医生需要关注布鲁氏菌病的罕见表现[9]。

血液分析结果显示，布鲁氏菌病患者外周血WBC大多正常或降低，EOS大多降低或减少为零，这两项指标可能有助于布鲁氏菌病的临床诊断。ESR、CRP及PCT 大多轻度升高，亚急性或慢性患者CRP高于急性患者，部分患者出现轻度肝功能损害，32例患者D-二聚体升高。苏云娟等[10]研究发现9例布鲁氏菌病患者中5例D-二聚体均明显升高，且多并发转氨酶、心肌损伤和血肌酐水平升高，这可能是伴感染性心内膜炎者病死率高的原因之一。有研究指出布鲁氏菌病并发心内膜炎患者的赘生物更易脱落形成菌栓[11]，可能与肉芽肿性静脉内膜炎、炎症诱导免疫反应和一过性高凝状态等相关，若患者伴有严重心力衰竭、严重瓣膜反流或反复出现栓塞等并发症表现，需进行换瓣手术治疗，并延长抗菌疗程。本研究中患者主要并发症为骨关节炎、肺部小结节、心内膜炎、附睾炎和脑膜炎等，累及骨关节系统损害者容易被骨科或风湿科等非感染病科医师误诊为“腰椎间盘突出症”“非细菌性骨关节炎”。少数患者并发风湿性或结核特异性指标阳性，部分患者影像学表现与脊柱结核相似，究竟为假阳性还是并发症，有待更多的循证医学证据[12-13]。1例患者关节腔穿刺液表现为细菌感染的特征，细菌学培养阳性有助于布鲁氏菌病的确诊。神经性布鲁氏菌病1例，CSF蛋白和LA升高，糖和氯化物降低，极易被误诊为结核性脑膜炎[14]。

通过细菌培养发现，从血、骨髓、关节腔积液等样本中共分离出布鲁氏菌59株，均为羊种布鲁氏菌，与张磊等[15]研究相似。对其中10例阳性样本作药物敏感试验，除1例对利福平、阿米卡星、庆大霉素中敏外，其余对四环素等一、二线药物均敏感。布鲁氏菌最长培养时间为4周，临床上若疑似布鲁氏菌病，建议延长培养时间，同时注意安全防控[16]。从本研究患者的病原学治疗来看，部分布鲁氏菌病确诊后一、二线抗菌药物的选用及疗程欠规范。应以多西环素为基础，联合利福平或链霉素治疗；对难治性布鲁氏菌病，需在常用抗菌药基础上联合氟喹诺酮类或第三代头孢菌素等，疗程须持续6～12周或治疗2～3个疗程，以提高治愈率[17]。

近年来，非疫区人群布鲁氏菌病发病率呈上升趋势，该类地区人群需要防范布鲁氏菌感染的高危行为，临床医师应加强对该病的认识，减少误诊或漏诊。布鲁氏菌病临床表现多种多样，其中病变累及骨关节系统者多见，并发心内膜炎或累及神经系统常常是导致布鲁氏菌病死亡的主要原因，临床上需要规范化抗菌治疗，减少复杂性或慢性感染。