冠心病患者胆红素血脂综合指数与冠状动脉狭窄程度的相关性*

廖付军， 鲍海龙， 谢登海， 吴代琴， 李洁琪， 李伟**

(1.贵州医科大学附属医院 心血管内科， 贵州 贵阳 550001； 2.贵黔国际总医院 心血管内科， 贵州 贵阳 550024)

近年来动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的患病率和死亡率呈快速上升趋势[1]，冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD；简称冠心病)成为的主要的死亡原因[2]。目前已证实年龄、性别、血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病及糖耐量异常、肥胖、家族史等是CHD主要的危险因素[3]。已队列研究表明，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是造成CHD及脑血管疾病的独立风险因素之一、亦是预防和治疗CHD的主要靶点[4-5]。胆红素是体内较为重要的抗氧化剂，具有一定的抗氧化作用[6]；Ekblom等[7]对618例首次心肌梗死患者与1 184例对照组患者比较，心肌梗死患者的胆红素水平明显低于对照组；Kunutsor等[8]研究表明血清胆红素水平与心、脑血管事件相关，基线胆红素水平升高2倍，则心血管风险降低10%。因此有理由认为血清总胆红素是CHD新的独立保护因素，低胆红素水平与CHD直接相关，可考虑作为评价CHD早期风险预测的评价指标[9]。研究发现，CHD患者冠脉病变狭窄程度很难准确、全面地从单一的血脂常规指标得到反映[10]。目前国内有学者提出胆红素血脂综合指数，即总胆固醇(total cholesterol，TC)/[高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)+胆红素(bilirubin，TBIL)]和LDL-C/(HDL-C+TBIL)与CHD病变程度有相关性，可作为早期预测CHD的指标[11]，但未见关于胆红素血脂综合指数与血脂常规指标对CHD患者冠脉狭窄程度的特异性和敏感性的研究，因此本研究拟回顾性分析不同程度的冠脉狭窄人群与胆红素血脂综合指数及LDL-C等血脂常规指标之间的关系，了解胆红素血脂综合指数在预测CHD风险的价值及优势，并进一步探讨该指标在CHD诊断及治疗方面的临床应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2014—2017年行冠脉造影检查的疑似CHD患者198例，据冠脉造影结果分为CHD组(n=130)和非CHD组(n=68)，CHD组患者要求冠脉(右冠、左前降支、回旋支及其主要分支中至少有一支)血管狭窄≥50%，左主干狭窄≥30%；非CHD组患者冠脉造影不符合上述要求。排除标准：(1)近3个月内曾服用过影响血脂及胆红素药物的患者；(2)CHD诊断明确且治疗过的患者；(3)急慢性感染、肝胆疾病史、贫血、肾功能不全、恶性肿瘤、自身免疫系统等疾病；(4)甲亢或甲减患者。2组患者一般资料构成见表1。

1.2 研究方法

1.2.1一般资料收集及胆红素血脂综合指数计算 收集2组患者入院时的年龄、性别、身高、体质量、高血压病史、糖尿病史、吸烟史、体质量指数(body mass index，BMI)等一般资料；抽取2组患者入院后次日清晨空腹(禁食12 h)肘静脉血3 mL，采用酶法测定血清甘油三脂(triglyceride，TG)、TC、HDL-C、LDL-C及TBIL，计算胆红素血脂综合指数LDL-C/(TBIL+HDL-C)和TC/(TBIL+HDL-C)。

1.2.2Gensini积分法[12-13]由技术熟练的心内科医师行冠脉造影术，并由2名副主任医师职称以上的医师根据美国心脏协会的冠脉图像分级量化表对病变部位和冠脉狭窄程度综合评分后得出Gensini积分。病变部位评分如下：左主干计5分，左前降支或回旋支近段计2.5分，左前降支中段、左前降支远段计1.5分，左回旋支中、远段、右冠脉近端、右冠脉中段、右冠脉远端、后降支、左室后支、钝缘支及第一对角支均计1分，第二对角支、锐缘支、间隔支等小分支计0.5分。冠脉狭窄程度评分如下：狭窄介于1%～25%、26%～50%、51%～75%、76%～90%、91%～99%及完全闭塞，分别计1分、2分、4分、8分、16分及32分。每处血管病变积分=狭窄程度评分×病变部位评分，各处血管病变积分累计之和即Gensini积分。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

结果显示，CHD组和非CHD组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 CHD组与非CHD组患者一般资料Tab.1 The basic information of patients in CHD group and non-CHD group

2.2 血脂指标和胆红素血脂综合指数

结果显示，CHD组与非CHD组患者血浆TG、TC、HDL-C、LDL-C、TBIL、LDL-C/(TBIL+HDL-C)及TC/(TBIL+HDL-C)比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 CHD组与非CHD组患者血脂指标和胆红素血脂综合指数Tab.2 Blood lipid indexes and bilirubin blood lipid comprehensive indexes in the two

2.3 不同Gensini积分组患者血脂指标和胆红素血脂综合指数

2组患者按Gensini积分的不同划分为4组，结果显示随着Gensini积分的增加，除TG、HDL-C以外的各项血脂常规指标和综合指标总体均呈上升趋势，但2～30分组和0～1分组、>60分组和31～60分组患者TG、HDL-C比较、差异均无统计学意义(P>0.05)，31～60分组与2～30分组患者HDL-C比较、差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

注：(1)与0～1分组比较，P<0.05；(2)与2～30分组比较，P<0.05；(3)与31～60分组比较，P<0.05。

2.4 冠脉病变狭窄程度的危险因素分析

以Gensini积分为因变量，所有CHD患者血脂指标和胆红素血脂综合指数为协变量进行冠脉病变程度影响因素的有序多分类Logistic回归分析，结果显示TC、LDL-C、TC/(HDL+TBIL)、LDL/(HDL+TBIL)为冠脉狭窄程度的危险因素，HDL-C、TBIL为冠脉狭窄程度的保护因素；LDL-C、TC/(HDL+TBIL)、LDL/(HDL+TBIL)偏回归系数较高，分别为3.761、12.201、7.506。见表4。

表4 CHD患者冠脉狭窄程度危险因素的有序多分类Logistic回归分析Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of coronary stenosis risk factors in CHD patients

2.5 血脂指标、胆红素血脂综合指数与Gensini积分的相关性

Spearman相关分析结果显示，所有患者TG、TC、LDL-C、LDL-C/(TB+HDL-C)、TC/(TB+HDL-C)与Gensini积分呈正相关(P<0.05)，而HDL-C、TBIL与Gensini积分呈负相关(P<0.05)，TC、LDL-C、LDL-C/(TBIL+HDL-C)、TC/(TBIL+HDL-C)等相关系数(r)较高。见表5。

表5 血脂指标、胆红素血脂综合指数与Gensini积分的Spearman相关分析Tab.5 Spearman correlation analysis of blood lipid indexes and bilirubin blood lipid comprehensive indexes with Gensini scores

2.6 ROC曲线分析

所有患者均以冠脉造影血管狭窄≥50%(左主干≥30%)为诊断CHD金标准，选取Spearman相关分析相关系数较高的血脂指标，分别计算出各指标ROC曲线及对CHD诊断的特异性、敏感性、诊断最佳截点值(cut off值)，结果显示：TC/(TB+HDL-C)的AUC为0.833，敏感度为0.769，特异度为0.867，cut off值为0.429；LDL-C/(TB+HDL-C)的AUC为0.866，敏感度为0.861，特异度为0.794，cut off值为0.209；从表中也可看出LDL-C/(TB+HDL-C)敏感性高于TC/(TB+HDL-C)，但特异性要低。见表6。

表6 血脂指标和胆红素血脂综合指数对CHD诊断的特异性和敏感性Tab.6 Specificity and sensitivity of blood lipid indexes and bilirubin blood lipid comprehensive indexes in the diagnosis of CHD

3 讨论

本研究主要针对血脂及其相关指标与CHD冠脉狭窄程度关系展开分析和研究，进一步评估血脂相关性指标在预测CHD病变程度的临床价值。目前认为LDL-C是CHD的独立危险因素之一[14]，且做为CHD临床治疗靶点已广泛应用于临床[15]，研究表明当LDL-C降至<2.1 mmol/L时采用血管内超声检测发现,冠脉斑块体积缩小，并停止生长[16]。本研究发现CHD组与非CHD组患者LDL-C有明显差异，且与Gensini评分等级正相关，表明LDL-C随着冠脉狭窄程度呈递增趋势，回归分析结果显示LDL-C为CHD患者冠脉狭窄程度的独立危险因素，这与国内外研究报道基本相一致。而HDL-C是作为一种冠脉的“保护性因子”起着对抗冠脉粥样硬化的作用[17]。本研究表明2组间比较HDL-C存在明显差异，线性相关分析显示其与Gensini评分呈负相关，Logistic回归分析表明HDL-C作为冠脉的保护性因子起着对抗动脉粥样硬化的作用，这与既往研究报道观点基本一致。大规模流行病学调查提示，TG升高与CHD相关，也有研究认为其为CHD的危险因素[18]，本研究虽然也证实CHD组患者TG水平明显高于非CHD组，但并未发现TG水平与CHD患者冠脉病变的严重程度呈明显相关性，且回归分析中并未发现TG为冠脉狭窄程度的危险因素，这说明冠脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一个非常复杂的病理生理过程，单一的TG增高很难准确地反映AS的病变程度[19]。

胆红素作为血红蛋白在肝细胞内代谢转化分解的代谢产物，通常被认为是血液病或肝胆疾病的主要临床标志物[20]，但其浓度的降低尚未引起足够的重视。近年来随着对CHD各类相关指标研究的不断深入，发现胆红素可通过抑制氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)的形成、清除活性氧、抑制蛋白激酶C活性、增加血红素氧化酶活性、增加血清胆固醇溶解能力等作用来防止AS形成[21]。胆红素的降低促使LDL-C一定程度上被氧化修饰形成ox-LDL，而ox-LDL是导致AS的根源脂质，因此胆红素在延缓AS的形成过程中具有重要调控作用[22]。Cetin等[23]研究显示，慢性冠脉完全闭塞患者中胆红素水平与冠脉侧支血流呈正相关。国内研究者通过血管内超声检查发现血清总胆红素与冠脉斑块稳定性呈显著正相关[24]。本研究发现CHD组与非CHD组患者TBIL水平差异有统计学意义(P<0.05)，且随Gensini评分增加、TBIL呈下降趋势，并通过线性相关分析显示其与Gensini评分呈负相关，表明TBIL与冠脉狭窄程度呈负相关，在冠脉病变狭窄程度的危险因素相关性分析当中，与HDL-C一样都被认为是冠脉的保护因子。胆红素一定程度上可反映ox-LDL的水平，胆红素增高，抑制LDL-C氧化修饰形成ox-LDL能力就强，ox-LDL就降低，因此该比值实际可反映CHD致病因素与防御因素的相互作用，一定程度上反映两者的相对水平，较单一的指标更能反映冠脉狭窄严重程度，具有一定的临床应用价值[25]。本研究发现CHD与非CHD组患者胆红素血脂综合指数存在明显差异，且随着冠脉狭窄程度的加重，各组间比较差异均有统计学意义(P<0.01)，在对冠脉病变狭窄程度的危险因素的回归分析当中，偏回归系数较高，Wald值均明显高于其他指标，这表明其为冠脉狭窄程度的强危险因素，相关性分析提示与Gensini评分存在正相关，且LDL-C/(TB+HDL-C)敏感度高于TC/(TB+HDL-C)，但特异度要低，对CHD的诊断价值与血脂其他指标相比具有明显的优势。

综上所述，使用胆红素血脂综合指数评价CHD较单纯使用传统血脂指标如LDL-C、TC、TG等更为全面，在预测CHD风险及CHD诊断、治疗方面具有一定的临床应用价值。由于本研究中所涉及样本量有一定的限制，需要更多的样本数据。在临床调脂治疗过程中，血脂综合指标可作为评估调脂药物疗效、指导治疗、指导心血管疾病风险分层的参考指标，期待更大规模的多中心研究将胆红素血脂综合指数的临床应用价值进一步提升。