益气化瘀清热方治疗小儿激素敏感型肾病综合征疗效评价分析

高旭光， 杨濛， 张茂华， 翟文生

肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是由于肾小球滤过膜对血浆白蛋白通透性增高，导致大量血浆蛋白自尿中丢失引起一系列病理生理改变的一种临床综合征，以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和不同程度水肿为主要临床表现特点。NS为儿童阶段常见的肾小球性疾病，据其发病原因临床分为三种：原发性NS、继发性NS及先天性NS[1-2]。其中原发性NS占儿童时期总数的90%，据统计原发性NS占小儿泌尿系疾病患者的21%～31%，男女比率大约为3.7∶1。目前临床治疗用糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗该病，虽有一定疗效，但副作用较大，易引起机体免疫下降、代谢紊乱、骨质疏松、股骨头坏死及诱发神经精神症状等。另外，单用西药治疗容易肾病反复，对患儿生活起居及身心健康造成很大的困扰。近年来大量研究表明，中医药在减轻免疫抑制剂和激素的毒副作用、改善机体免疫功能、提高生活质量和延缓肾功能恶化等方面取得了良好的疗效[3-4]，但其目前尚不能够完全替代糖皮质激素，因此在西药激素的基础上加载中药治疗小儿NS是我们深入研究的方向。

NS病因复杂，病程较长，小儿为稚阴稚阳之体，久病则耗气伤阴、久病多瘀，临床表现为本虚标实之证；糖皮质激素有类似性味纯阳、阳刚燥热的中药，易伤耗气阴最后出现阴虚火旺、气虚血瘀之征象。故治疗上当以益气化瘀、养阴清热作为治疗原则，临床实践中翟文生教授应用益气化瘀清热的原则治疗小儿NS达30余年，逐渐总结出益气化瘀清热方，验之临床，疗效确切。本文对益气化瘀清热方治疗小儿NS及防治糖皮质激素的副作用进行临床观察，并取得一定的疗效，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2017年7月至2018年7月在河南中医药大学第一附属医院及郑州儿童医院就诊门诊或住院的激素敏感型NS患儿69例，采用前瞻性队列研究方法，河南中医药大学第一附属医院门诊复查或住院的激素敏感型NS患儿在西药治疗基础上加用益气化瘀清热方者32例为观察组；郑州儿童医院门诊或住院西药治疗激素敏感型NS的患儿37例为对照组。对照组中男27例，女10例；年龄2～16岁，平均(8.26±2.63)岁。观察组中男24例，女8例；年龄2～16岁，平均(8.46±2.82)岁。两组患儿在性别、年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参考中华儿科学分会肾脏病学组《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)》中激素敏感型NS的诊断标准[1]。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医儿科学》及《小儿肾病综合征中医诊疗指南》，辨证分型为气阴两虚兼血瘀之证，主证项：(1)面色无华,或偏暗,或潮红；(2)疲劳、乏力；(3)汗出(自汗、盗汗)；(4)易感冒；(5)欣快或躁烦。次证项：(1)午后潮热或手足心热；(2)肌肤甲错或肌肤粗糙，伴有瘀斑；(3)口舌干燥；(4)舌质紫暗或嫩红伴有齿痕；(5)舌红偏干，舌苔少；(6)脉细数或细涩无力。具备以上主证中的3项，兼有次证中的2项方可纳入。

1.3 纳入标准 (1)符合激素敏感型NS的诊断标准，中医辨证为气阴两虚兼血瘀证；(2)足量糖皮质激素的疗程≤4周，尿蛋白转为阴性者；(3)年龄≤16岁；(4)患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 (1)患有其他肾病者，如急性肾小球肾炎、紫癜性肾炎、IgA肾脏和薄基底膜肾病等；(2)有影响患儿机体免疫的疾病(如乙型肝炎、自身免疫性疾病、肿瘤、糖尿病等)；(3)实验室检查资料丢失、病历不完善；(4)患有风湿类疾病(如狼疮、幼年特发性关节炎、川崎病、系统性硬化症等)。

1.5 脱落标准 (1)随访中各种原因失访者；(2)研究观察中出现严重的并发症者；(3)研究的观察期违反治疗方案，服用其他药物者。

1.6 治疗方案 观察组：服用强的松片或甲泼尼龙片，同时口服益气化瘀清热方，该方为翟文生教授长期临床实践的经验方(黄芪30 g，党参、蒲公英各15 g，黄芩10 g，丹参20 g，水蛭3 g)，上述中药煎汤液200 mL，日1剂，每日2次，每次100 mL。对照组：据治疗方案口服强的松片或甲泼尼龙片，治疗期间据患儿病情可对症用药，但不能服用中药制剂。

糖皮质激素服用方法[5]：(1)初治的小儿NS服药方法：诱导期加足量糖皮质激素(按强的松片量)2 mg/(kg·d)分2～3次服，尿蛋白转阴性后3 d，改为早晨一次顿服，服用疗程6周；巩固期改为隔天一次早晨顿服1.5 mg/(kg·d)，服用疗程6周，后期逐渐减量。(2)复发的NS患儿糖皮质激素的服用方法：首先查找诱发因素，积极治疗感染，足量糖皮质激素2 mg/(kg·d)重新诱导，至尿蛋白持续转阴3 d后，再减量为1.5 mg/(kg·d)隔日1次顿服，疗程满4周，再逐渐减量；巩固治疗期间或减量期间，因感染所致复发的NS患儿，将隔日一次早晨顿服的激素，调整为每日晨起顿服。

两组观察时间均为36周，分别为治疗前，治疗后2周、4周、8周、12周与36周。

1.6 汗出评分方法 (1)轻度(1分)：醒后略微感身上有汗；(2)中度(2分)：醒后内衣潮湿；(3)重度(3分)：醒后被褥湿透。

1.7 急躁评分方法 (1)轻度(1分)：偶感无诱因烦躁；(2)中度(2分)：时感无原因烦躁；(3)重度(3分)：经常无诱因烦躁。

2 结果

2.1 治疗后2周治疗效果比较 疗程足2周时，观察组患儿完全缓解15例，部分缓解17例；对照组完全缓解6例，部分缓解28例，未缓解3例，观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义(z=-2.989,P=0.003)。疗程足4周时，两组患儿均出现完全缓解，治疗效果无明显差异。

2.2 治疗36周内两组复发率比较 36周治疗期间，观察组患儿复发率为12.5%(4/32)，显著低于对照组患儿复发率为35.1%(13/37)，差异有统计学意义(P=0.03)。

2.3 两组激素所致的副作用水牛背、满月脸及感染频次对比 观察组患儿感染发生率为31.3%(10/32)，低于对照组59.5%(22/37)，差异有统计学意义(P=0.019)；观察36周内两组均未发生水牛背，观察组满月脸发生率为9.4%(3/32)，对照组为8.1%(3/37)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 治疗前后两组汗出积分对比 对照组治疗2周、4周和治疗前对比差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗足8周及8周之后与治疗前对比差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后2周和4周两组之间对比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗8周及之后观察组汗出积分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.5 两组治疗前后烦躁积分比较 见表2。

表2结果表明，对照组疗程满2周时和治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗足4周及之后和治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗2周、4周与治疗前对比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗8周及之后与治疗前对比差异有统计学意义(P<0.05)。治疗2周、4周两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗8周及之后两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

NS的特征在于蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和不同程度水肿，目前原发性NS的发病机制并不十分清楚[6-7]，可喜的是二代基因测序的推广，基因检测目前进展迅速，有望揭示NS的发病机制。目前研究大多表明，NS是由免疫机制介导的肾小球性疾病，体液免疫及细胞免疫都参与了NS病程的发生和发展。目前治疗小儿NS的一线药物，仍然是糖皮质激素，大多数儿童口服糖皮质激素治疗能缓解临床症状，主要遵循“始量要足，减量要慢，维持时间要长”的用药原则，在临床中取得了良好的疗效[8-9]。然而，在治疗过程中也出现不少问题，比如对激素不敏感，频繁复发或激素依赖等，很多患儿停药后病情反复。另外长期服用激素，副作用反应明显，包括感染、烦躁、痤疮、失眠及胃肠不适等，抑制小儿生长发育，这些副作用使糖皮质激素的治疗效果大打折扣，更是给患者增添了痛苦和负担，故急需探索和寻找新的治疗手段和方法用以减少激素的副作用，而中医药在对抗激素副作用方面疗效显著，能弥补糖皮质激素的不足，值得深入研究。

NS中医归属“水肿病”“尿浊病”等范畴，病因病机复杂，治疗棘手。对于NS儿童来说，因其久病正气虚弱，或先天禀赋的不足，外邪侵入而导致肺、脾、肾三脏受损，三脏虚弱导致机体运化及气化功能失常，肾脏封藏失守，精微物质的外泄，津液代谢的失常，水液的停滞而致尿浊和水肿。此外，小儿NS以正气亏虚为本，邪实蕴结为标，关系着脏腑的气血阴阳，属于本虚标实、虚实夹杂之证，小儿NS发病与外感、水湿、湿热及瘀血等有密切的关系，治疗上应标本兼顾辨证施治[10-11]。

故我们从“虚、热、瘀”角度辨证论治，急性期以标实为主，缓解期以正虚为要，瘀血贯穿疾病的始终，病情的发生发展变化及转归与虚、瘀、热三者密切相关。临床实践中翟文生教授应用益气化瘀清热的方法治疗小儿NS达30余年，总结出益气化瘀清热方(黄芪、党参、黄芩、蒲公英、丹参、水蛭)，疗效确切。该方以益气为主，化瘀与清热并用，扶正与祛邪兼顾，使正复邪去，肾病自愈。方中以益气健脾之黄芪、党参为君药，顾护正气；蒲公英、黄芩为臣药，清热利湿；针对贯穿疾病始终的瘀血佐以水蛭、丹参活血化瘀，对证治疗取得较好的临床疗效。

本研究中，益气化瘀清热方2周内疗效优于对照组(P<0.05)，治疗4周时两组患NS患儿均达到完全缓解，疗效无显著差异，故益气化瘀清热方可以缩短小儿NS病情缓解的时间。全程36周观察，观察组的复发率明显低于对照组(P<0.05)，患儿感染频次观察组比对照组明显减少，两组对比有显著统计学差异(P<0.05)，故益气化瘀清热方能够降低反复感染次数，减少NS患儿复发的机会，我们大胆推测益气化瘀清热方可以改善NS患儿的机体免疫力，与近年我们的研究结果一致[11-14]。益气化瘀清热方在减少激素副作用方面效果突出，对于汗出方面，两组NS患儿治疗2周、4周与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗8周及之后和治疗前的比较均有显著性统计学差异(P<0.05)，阐示益气化瘀清热方有减轻激素引起多汗的副作用，时间上在8周以后起效。益气化瘀清热方能减轻糖皮质激素引起情绪烦躁的作用，亦在治疗8周以后起效。糖皮质激素的副作用水牛背和满月脸方面，两组无显著差异，故而提示益气化瘀清热方对激素引起的水牛背及满月脸无明显的拮抗作用。

综上所述，益气化瘀清热方具有缩短小儿NS缓解时间，提高机体免疫，降低感染次数，对抗糖皮质激素引起的多汗和烦躁，但其对激素引起的水牛背和满月脸无明显拮抗作用。