超小剂量的地西他滨治疗9例老年中危骨髓增生异常综合征的疗效观察

翟晓 董嘉尧 姚倩倩 吴秉毅

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一组克隆性造血干细胞疾病,是血液系统比较常见的一种恶性疾病。表现为骨髓一系或多系发育异常、无效造血,可以伴随原始细胞增多,高危者可以进展为急性白血病。该疾病异质性强,自然病程及预后个体差异很大,多见于老年人。因此国内外专家共识一致推荐对MDS患者行个体化治疗［1］。近年随着对MDS发病机制的深入研究,表观遗传学药物开始应用于MDS的治疗。相比于传统的化疗,使用这类药物提高了治疗疗效,减少了不良反应的发生,但尚无标准的治疗方案。对于老年患者常合并有心、肺、肝、肾等重要脏器的基础疾病,标准剂量的表观遗传学药物如地西他滨(decitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)治疗时,易发生感染、出血、心功能不全、肝肾功能异常等不良反应,导致化疗不能按预定计划进行,难以达到预计的疗效。因此,本研究减少地西他滨的剂量治疗老年中危MDS患者,探讨其疗效及耐受性、安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 研究对象选取南方医科大学顺德医院 2018年3月～2020年6月期间通过细胞形态学、细胞免疫学、细胞遗传学、分子生物学(MICM)分型诊断［2］的老年中危MDS患者9例。根据WHO 2016修订分型标准进行分型,9例患者中,男3例,女6例；年龄67～78岁,中位年龄71岁；MDS伴多系血细胞发育异常(MDS-MLD)3例,MDS伴环状铁粒幼红细胞(MDS-RS)2例,MDS伴单系血细胞发育异常(MDS-SLD)1例,MDS伴原始细胞增多(MDS-EB1)3例。9 例骨髓染色体核型中6例正常核型,1例Del16(q11.2),2例复杂核型；ECOG评分0～1分。见表1。所有患者心肺及肝肾功能未见明显异常。

表1 9例MDS患者的临床资料

1.2治疗方案 9例患者均采用地西他滨(齐鲁制药有限公司)单药治疗,具体方案为地西他滨 10 mg/d,静脉滴注>2 h,连续7 d。每28天为1个疗程,至少行4个疗程的治疗。如果治疗过程中出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制或者出现严重感染及出血等并发症,延长患者治疗的间期,待骨髓造血功能恢复至基线水平或感染、出血基本控制,病情平稳后再进行下一个疗程的治疗。其他的支持治疗包括：①血细胞输注：红细胞在血红蛋白浓度(HGB)<60 g/L或伴有明显心悸、气促、胸闷等贫血症状时输注。血小板在血小板计数(PLT)<10×109/L时输注(如有明显出血倾向,适当放宽指征)。②重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)：在中性粒细胞减少有潜在感染的患者中可以使用。③合并感染时加用抗感染治疗。

1.3观察指标及判定标准 观察患者的治疗效果及不良反应发生情况。疗效观察的截止时间为2020 年12 月30日。评价终点是ORR及缓解率。参照MDS的IWG疗效判定标准［3］,疗效分为CR、PR、mCR、HI、SD、PD、Dead。ORR=(CR+PR+mCR+HI)/总例数×100%。缓解率=(CR+mCR)/总例数 ×100%。4个疗程的地西他滨治疗后进行疗效分析。不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性,根据美国国立癌症研究院通用的CTCAE v3.0标准判定。

2 结果

2.1临床疗效 9 例患者中,CR 1例,mCR 1例,PR 3例,HI 1例,SD 1例,PD 1例(后改用其他方法治疗),Dead 1例(疾病进展放弃)。ORR为66.7%,缓解率为22.2%。

2.2不良反应

2.2.1骨髓抑制 9例患者均出现不同程度的骨髓抑制,其中5例出现Ⅱ度骨髓抑制,2例出现Ⅲ度骨髓抑制,2例出现Ⅳ度骨髓抑制(1例为粒细胞缺乏,1例为血小板减少)。其中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的发生率为44.4%。但所有患者经过输血、G-CSF处理后均脱离粒细胞缺乏及血液输注。

2.2.2感染 9例患者中5例出现感染,其中4例出现肺部感染,1例出现尿路感染,感染发生率为55.6%。通过皮下注射 G-CSF及抗感染等治疗后均好转。

2.2.3胃肠道反应 无患者出现Ⅲ～Ⅳ级胃肠道反应,4例出现Ⅱ级恶心、呕吐等消化道不良反应,发生率为44.4%。给予止吐处理后好转。

2.2.4其他不良反应 9例患者均未出现过敏、输液、出血等不良反应,1例患者出现肝功能损害,护肝处理后好转。

3 讨论

MDS是一种克隆性疾病,具有异质性。患者以老年人居多。这些患者常合并免疫功能低下、各种脏器功能不全等,因此寻求治疗的目的不是治愈疾病,而是在能较好耐受的前提下,尽可能延缓疾病的进程,改善患者的生活质量,延长患者的生存时间。常规标准剂量的化疗及造血干细胞移植均不能接受［4］,必须寻求新的治疗方案。老年患者选择何种合适的治疗方案目前尚无标准,各种方案均在探索阶段。

常规化疗均为细胞毒药物,不良反应大,老年患者难以耐受,近年来,对MDS的生物学认识越来越深入,目前认为DNA的过度甲基化是MDS的发病机制之一。去甲基化药物能使基因去甲基化,使由于异常甲基化导致沉默的抑癌基因激活,获得重新表达的能力,促进造血细胞分化［5］。地西他滨是一个嘌呤类似物,是近年来研究较多的一种去甲基化药物,根据治疗剂量的不同,在治疗中有双重的作用机制。低剂量能激活沉默的抑癌基因表达,促进造血细胞分化；高剂量则具有细胞毒作用,直接杀死肿瘤细胞［6］。已经被NCCN指南推荐为MDS的优先用药。适用于初治的中高危MDS及复发难治性MDS。研究结果显示,地西他滨在使用剂量、治疗周期等做不同的变化获得不同的治疗疗效,低中危MDS患者也取得了较好的治疗疗效。地西他滨使患者获得血液学改善,稳定病情,提高患者生活质量,同时延长MDS患者向白血病转化及死亡的中位时间［7-9］。地西他滨主要的不良反应包括：恶心、呕吐、肝、肾功能损害及骨髓抑制等。高剂量治疗时易出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制,合并感染、出血等严重并发症的风险增大,治疗相关的死亡发生率增高。老年患者心肺功能差,更难以耐受高剂量地西他滨的治疗。目前地西他滨的最佳治疗剂量及疗程尚在研究中。地西他滨在2006年正式被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗MDS,开始的推荐剂量为15 mg/m2,q.8 h.,持续3 d,6周为1个疗程,但治疗相关的死亡率高。国内治疗MDS地西他滨的推荐剂量为20 mg/(m2·d),持续5 d,每4周为1个疗程,但多用于年轻患者。一项地西他滨治疗低、中危MDS的Ⅱ期临床试验中采用地西他滨20 mg/(m2·d),第1～3天或20 mg/(m2·d),第1、8、15天的剂量治疗,65例患者中23%获得ORR,约65%的患者脱离了输血依赖,表明减低剂量地西他滨治疗低、中危 MDS的有效性［10］。因低剂量的地西他滨细胞毒作用弱,需通过多个周期治疗,与DNA/RNA结合,抑制DNA甲基转移酶,诱导抑癌基因去甲基化,平均治疗周期需3～4个。为了进一步探索地西他滨的合适剂量,减少不良反应,有些学者采用减低地西他滨剂量的方法来治疗老年MDS,获得一定的疗效,但不良反应的发生率仍较高［1,9］。因此,地西他滨治疗的最佳给药剂量及治疗周期仍不能确定,地西他滨治疗MDS尚无统一。

本研究观察了9例超小剂量的地西他滨在老年中危MDS患者中的治疗疗效,ORR高达66.7%。Ⅲ～Ⅳ度血液学不良反应发生率为44.4%。非血液学不良反应中,感染发生率为55.6%,所有不良反应均能控制,患者的耐受性较好。每周期50 mg的地西他滨治疗老年中危MDS,连续治疗4周期以上,不良反应较少,且容易控制,耐受性好,安全性高,为不能耐受高强度化疗和造血干细胞移植的老年患者提供了一种新的治疗选择。但本研究仅观察了9例病例,病例数量少,且随访的时间较短,需扩大样本量的前瞻性对照性临床研究来进一步明确超小剂量(10 mg/d))地西他滨治疗老年中危MDS患者的疗效,确定其最佳的治疗周期。