育龄期女性阴道微生态失调与高危型HPV感染的关系

武亚丽，黄怡，刘转子，杨媛

1.兰州大学第一临床学院，甘肃 兰州730000；

2.兰州大学第一医院生殖中心，甘肃 兰州730000；

3.静宁县中医院妇产科，甘肃 平凉744000

阴道内局部微生态同机体内环境一样，处于动态平衡。机体内环境稳态一旦被打破，易导致各种疾病的发生；同理，阴道微生态失衡易造成生殖道罹患各种妇科疾病。据GLOBOCAN最新统计数据显示，子宫颈癌(cervical cancer)为全球女性第四大肿瘤[1]，在中国女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌居第二位，且发病率逐年增高和年轻化，严重威胁女性健康[2]。研究已证实，高危型人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)持续感染是宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)及宫颈癌发生发展的必要条件。在HPV感染患者中，约15% CINⅠ、30% CINⅡ和45%CINⅢ发展为癌[3-4]。除HPV感染这一要素外，是否存在其他协同因素，共同参与了宫颈癌前病变及宫颈癌的发生与进展，值得深究[5]。有研究认为阴道内微生态紊乱与宫颈癌的发生与发展存在相关性[6]。近年来阴道微生态失调与HPV病毒的感染成为研究的热点问题。因此，本研究探讨阴道微生态失调与高危型HPV感染的关系，以期为预防宫颈癌前病变的发生发展提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1~12月在兰州大学第一医院和静宁县中医院行HPV及阴道分泌物检测的育龄期女性432例为研究对象。根据HPV及阴道分泌物检测结果将其分为HPV感染高危组122例、HPV感染低危组163例及HPV感染阴性组147例。所有育龄期女性年龄18~74岁，其中HPV感染高危组、HPV感染低危组、HPV感染阴性组平均年龄分别为(27.93±3.26)岁、(29.76±2.67)岁和(28.63±3.23)岁；近72 h内无性生活、无阴道冲洗及阴道内治疗史；近1个月无抗生素服用史。

1.2 研究方法

1.2.1 阴道微生态检测 采用阴道炎联合检测试剂盒(按说明书操作)，取分泌物前72 h内无性生活，本研究阴道分泌物观察指标包括滴虫、霉菌、线索细胞、乳杆菌、pH、乙酰胺基葡萄糖苷酶(acetylglucosaminidase，NAG)、白细胞酯酶(leukocyte esterase，LE)和过氧化氢(hydrogen peroxide，H2O2)。

1.2.2 HPV检测HPV检测采用人乳头瘤状病毒专用取样工具(按说明书操作)，在宫颈口取样并保存于样品管内并送检，共检测20种HPV基因型，其中高危型15种(包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68型)；低危型5种(包括6、11、42、43、44型)。

1.3 统计学方法 应用SPSS22.0软件进行数据统计学分析，年龄、BMI等-计量资料符合正态分布、方差齐性，以均数±标准差(±s)表示，三组间比较采用单因素方差分析；孕次、产次为偏态分布，以中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示，组间比较采用Z检验；计数资料以百分率(%)表示，率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组育龄期女性的一般资料比较 三组育龄期女性的年龄、BMI及孕产次比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 三组育龄期女性的一般资料比较[±s，M(P25，P75)]

表1 三组育龄期女性的一般资料比较[±s，M(P25，P75)]

组别 例数 年龄(岁)BMI孕次 产次HPV感染阴性组14728.63±3.2322.64±1.320(0，1)0(0，1)HPV感染低危组16329.76±2.6723.12±0.981(0，2)0(0，2)HPV感染高危组12227.93±3.2622.64±1.321(0，2)0(0，2)F/Z值1.7600.0001.2701.190 P值0.0791.0000.47700.532

2.2 三组育龄期女性的阴道微生态比较HPV感染高危组女性阴道分泌物中的线索细胞检出率和LE阳性检出率明显高于HPV感染阴性组和感染低危组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而HPV感染阴性组和感染低危组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；HPV感染高危组阴道pH≤4.5的阳性率明显高于HPV感染阴性组和感染低危组高，差异有统计学意义(P＜0.05)，HPV感染阴性组与HPV感染低危组女性阴道分泌物中的pH≤4.5的阳性率比较差异无统计学意义(P＞0.05)；三组女性阴道分泌物中的滴虫、霉菌、乳杆菌、H2O2阳性率和NAG阳性率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 三组育龄期女性的阴道微生态比较[例(%)]

3 讨论

阴道微生态是一个复杂的局部微生态系统，由女性下生殖道特有的解剖结构、局部免疫、微生态菌及雌孕激素调节组成，其中微生态菌群是阴道微生态的核心[7]。《阴道微生态评价的临床应用专家共识》[8]将正常阴道微生态定义为：阴道清洁度Ⅰ~Ⅱ度；菌群的密集度Ⅱ~Ⅲ级；菌群的多样性Ⅱ~Ⅲ级；pH 3.8~4.5；优势菌为乳杆菌；H2O2、唾液酸苷酶、LE及NAG均为阴性。上述任何一项出现异常，即可诊断为阴道微生态失调。全球约75%的女性有生殖道感染史，约30%的生殖道感染者发展为妇科疾病，该过程与阴道微生态的平衡密切相关[9]。阴道微生态一旦失衡，则导致生殖道防御功能下降，增加病原菌感染机会，促进女性生殖系统疾病的发生发展，严重威胁女性健康。

HPV感染，尤其是高危型HPV的持续感染是CIN及宫颈癌发生发展的主要病因[10]。目前已经证实的HPV亚型有130多种，其中30余种HPV亚型与宫颈癌密切相关[11]。约70%的宫颈癌患者伴随有高危型HPV16和18型的感染，但并不是所有的HPV感染最终都进展为宫颈癌前病变和宫颈癌，大部分HPV感染者在改善生活习惯、增强机体免疫力后，两年内可被自身免疫系统清除，仅少数处于持续性感染状态[12]，但影响HPV持续存在的因素尚不清楚[13]。既往研究表明在癌症的发生进程中炎症具有不可忽视的作用，活化的炎症细胞及其产生释放的一系列炎症介质可刺激癌细胞的增殖和促进血管生成、有利于癌细胞的转化、细胞迁移或侵袭，最终产生一系列促进肿瘤生长和转移的“致癌效应”[14-15]。

女性阴道局部内环境中，多种微生物共存并相互协同制约，使阴道内环境处于动态平衡。而此平衡一旦被打破，将会增加罹患细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎等多种生殖道感染的风险。宫颈位于阴道深部，当阴道内微生态失衡，病原微生物的感染则会造成宫颈病变。因此，探究阴道微生态失调与HPV感染的两者之间的关系对子宫颈癌前病变及子宫颈癌的防治有重要意义。

本研究结果显示，在HPV感染高危组、HPV感染低危组及HPV感染阴性组中，HPV感染高危组中pH值升高、线索细胞阳性率及白细胞酯酶(LE)阳性率明显升高(P＜0.05)。这表明，阴道pH升高增加了阴道细菌感染的风险，可能与阴道内环境处于炎性状态时，优势菌乳酸杆菌明显减少，阴道内其他需氧菌增加，破坏了阴道黏膜，增加了高危型HPV的易感性。此外，线索细胞、白细胞酯酶(LE)阳性率明显升高，提示阴道处于炎性状态，炎性环境适合细胞生长发生异型性，最终导致细胞异型增生甚至恶变。

因此，阴道微生态平衡可能是高危型HPV感染的协同因素，维持阴道微生环境的稳定，可有效地减少阴道感染的发生，从而减少高危型HPV感染机会。在今后的临床工作中，保证阴道微生态平衡，改善阴道局部微生态，对于预防高危型HPV感染具有一定临床价值。