阿瑞匹坦的合成研究
2021-09-03王福生李金凤苏艳华杨祥龙
王福生,李金凤,苏艳华,杨祥龙,李 广
(瑞阳制药股份有限公司,山东 淄博 256100)
阿瑞匹坦是由美国Merck & Co开发的神经激肽-1受体拮抗剂,于2003年获FDA批准上市,用于治疗放化疗引起的恶心、呕吐。
目前国内外报道的合成阿瑞匹坦的文献较多[1-8],其中不对称合成法成为人们研究的重点。查阅相关文献报道[5-8]后,本文设计了一条新的合成路线,该路线的反应条件温和,具体反应如图1所示。
图1 阿瑞匹坦的合成路线Fig.1 Synthetic route of aprepitant
1 实验部分
1.1 仪器及试剂
Vario EL Ⅲ元素分析仪,JJ-1增力电动搅拌器,LC-15C型高效液相色谱仪, Avance Ⅲ 400MHz核磁共振谱仪,WZZ-2B型自动旋光仪。
(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)-吗啉-2-醇、三氟乙酸酐、(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇、乙腈、三氟化硼乙醚、氢氧化钠、乙酸乙酯、碳酸氢钠、氯化钠、无水硫酸镁、正庚烷、盐酸、二氯甲烷、对甲苯磺酸、甲醇、5% Pd/C、4-甲基-2-戊酮、DMF、碳酸钾、NCS、DBU、氯化锂、异丙醇、5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮。
1.2 阿瑞匹坦的合成
1.2.1 (2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-苄基吗啉 (化合物3)的合成
称取(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)-吗啉-2-醇(138g,0.48mol)于2L三颈烧瓶中,加入280mL乙腈,冷却至0~5℃。10min内缓慢滴加三氟乙酸酐(118.25g,0.56mol),滴加完毕后升温至20~25℃,反应1h后依次加入三氟化硼乙醚(59.24g,0.42mol)和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(123.64g,0.48mol)的110mL乙腈溶液,加毕继续反应2h。反应后向体系中加入5mol·L-1的氢氧化钠溶液180mL,继续搅拌20min。减压蒸除乙腈,向残留溶液中加入225mL乙酸乙酯后继续搅拌20min,然后加入180mL饱和碳酸氢钠溶液,分层,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(45mL×2),经无水硫酸镁干燥后过滤,然后加入60mL庚烷析晶、抽滤、干燥,得产品216.44g,收率85.03%。
1.2.2 2R-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1,4-杂氧嗪(化合物4)的合成
在2L圆底烧瓶中,将化合物3(108.9g,206.4mmol)溶于360mL甲醇中,再依次加入对甲苯磺酸(78.5g,412.8mmol)和21.8g的Pd/C(5%),通入氢气并在25℃下反应16h,然后过滤并用甲醇冲洗。滤液浓缩后溶于620mL二氯甲烷和500mL的4.3%碳酸氢钠水溶液,分层,有机层使用250mL的4.3%碳酸氢钠溶液冲洗3次,最后将有机层浓缩。
将浓缩物溶于112mL的DMF,再加入碳酸钾(4.47g, 32.3mmol),然后将该悬浊液冷却至-5℃,再加入NCS(24.86g,186.1mmol)。将混合物在-5℃下搅拌5min,然后滴加DBU(30.3mL,202.5mmol)。将反应混合物在-5℃下搅拌5h,然后加入289mL水和144mL二氯甲烷分层。有机层使用283mL的4%氯化锂水溶液冲洗5次,并在减压下浓缩,形成橙色悬浊液。将悬浊液溶于193mL异丙醇,再慢慢冷却至室温,待析出晶体后将悬浊液搅拌45min,然后加入50mL水。将悬浊液冷却至0℃并搅拌1.5h,过滤并用57mL冷异丙醇和水(3.8∶1.0)的混合物冲洗3次,干燥得到白色晶体47.86g,收率53.26%。
1.2.3 (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐(化合物5)的合成
将47.86g化合物4溶于710mL甲醇,然后加入5.99g的Pd/C(5%)。将烧瓶充满氢气,并将混合物在室温下搅拌2h,过滤并用50mL甲醇冲洗3次。滤液在减压下浓缩,将浓缩物溶于647mL的4-甲基-2-戊酮,再加入浓盐酸(37.0wt%,24.261g),减压浓缩至有晶体析出。室温下养晶3h后抽滤并用4-甲基-2-戊酮洗涤,在75℃下减压干燥,得到白色固体28.96g,收率55.62%。旋光度[α]D25=+78.2°(c=1.00,MeOH),Mp 250℃,纯度99.57%。
1.2.4 阿瑞匹坦(化合物1) 的合成
室温下将28.96g化合物5溶于122mL的DMF,再加入9.18g碳酸钾。该混合物在20℃下搅拌,然后在15min内缓慢加入5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三 唑-3-酮(8.30g,0.06mol )和80mL DMF溶 液。在20℃下搅拌15min,然后缓慢加入400mL水,同时开始析出晶体。将形成的悬浊液在25℃下搅拌10min,然后冷却至0℃并搅拌1h。过滤并用冷水冲洗,得到阿瑞匹坦30.61g,收率94.89%,产物在乙酸乙酯中重结晶。旋光度[α]D25= +68.3°(c=1.00,MeOH),Mp 249~252℃,纯度99.72%。
2 结果及讨论
2.1 阿瑞匹坦的结构表征
2.1.1 阿瑞匹坦的元素分析
为了进一步确定产物结构,对制备得到的阿瑞匹坦进行了C、H、N元素分析,结果见表1。样品中C、H和N的元素分析结果表明,各元素实测值的平行性良好,实测值与理论值基本一致。
表1 阿瑞匹坦的元素分析Table 1 Elementary analysis of aprepitant
2.2 2R-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1,4-杂氧嗪(化合物4) 的1H-NMR分析
对化合物4进行了1H-NMR谱检测。1H-NMR(CDCl3,600Hz):δ:1.54(d,CH3,3H,J6.6Hz),3.83(m,CH2,1H),3.90(m,CH2,2H),4.08(m,CH2,1H),5.13(m,2H),56.99(t,CH,2H),7.45(d,CH,2H),7.75(s,CH,2H),7.87(s,CH,1H)。以上信息与阿瑞匹坦中间体化合物4的结构信息吻合。
2.3 阿瑞匹坦的1H-NMR分析
将制备得到的阿瑞匹坦样品进行了1H-NMR谱检测。1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ:7.72(s,1H),7.53(s,2H),7.34(s,2H),7.06(t,J=8.7Hz,2H),4.96(q,J=6.4Hz,1H),4.37(d,J=2.8Hz,1H),4.29(td,J=11.6、2.8Hz,1H),3.68(ddd,J=11.5,3.3,1.6,1H),3.56(d,J=14.4Hz,1H),3.49(d,J=2.8Hz,1H),2.89(brd,J=11.9Hz,1H),2.87(d,J=14.3Hz,1H),2.49(td,J=11.8、3.4Hz,1H),1.46(d,J=6.4Hz,3H)。以上信息与阿瑞匹坦的结构信息吻合。
3 结论
1)元素分析和1H-NMR的检测表征结果,确认了阿瑞匹坦目标产物的合成
2)本合成路线以(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)-吗啉-2-醇为原料,经三氟乙酸酐活化后,与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇反应生成化合物3;化合物3再经脱苄基、氧化及加氢反应,生成化合物5;化合物5与5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮反应得到阿瑞匹坦。该路线的反应条件温和,适于工业化生产。