GC测定艾司奥美拉唑钠中2-苯基-2-丙醇残留量

杨 帅，张治云

（山东省药学科学院，山东 济南 250101）

近年，消化道溃疡疾病的发病率逐年增高，质子泵抑制剂的应用也越来越广泛。艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，是壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，艾司奥美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更好的药动学性质[1-2]。

过氧化氢异丙苯（cumene hydroperoxide，CHP）已广泛用于精细化工、高分子材料和有机合成等领域[3]。药物合成中，常将CHP作为不对称氧化剂，可用于右旋兰索拉唑、埃索美拉唑、左旋泮托拉唑钠等多种原料药合成[3-9]。CHP化学性质不稳定，自身易分解[10-12]，其不稳定性一方面带来安全隐患，另一方面为反应过程带来不必要的副产物[12-17]。本文研究了CHP主要的分解产物2-苯基-2-丙醇（又名α-枯基醇，枯烯醇，二甲基苄醇，二甲基苯基甲醇），建立了气相色谱法（GC）检测艾司奥美拉唑钠原料药中2-苯基-2-丙醇残留量的方法。本文建立的方法灵敏高，稳定性好，色谱柱耗材易于采购，检测成本低，操作简便，结果准确，方法重现性好，符合《中国药典》2020年版[18]的有关规定。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Agilent 7890B 气相色谱仪，包括氢火焰离子化检测器（FID）及色谱工作站（美国安捷伦公司）；Mettler XS205电子分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。

1.2 试药

艾司奥美拉唑钠（自制，批号：20180802，含量：99.56 %）；2-苯基-2-丙醇（上海阿拉丁生化科技，编号：P107040，含量：97 %）；二甲基亚砜（天津康科德，色谱纯，批号：181010）。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：安捷伦DB-624毛细管柱（30 m×0.53 mm，3 µm）；初始温度为50 ℃，以每分钟10 ℃的速率升温至220 ℃，保持5 min；进样口温度：230 ℃；FID检测器温度：250 ℃。

2.2 溶液的制备

2.2.1 对照品溶液的制备 精密称取2-苯基-2-丙醇适量，加溶剂（二甲基亚砜）溶解并定量稀释成每1 ml中含50 μg的溶液，作为对照品溶液。

2.2.2 供试品溶液的制备 取艾司奥美拉唑钠50 mg，精密称定，置5 ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

2.3 专属性试验

取空白溶剂（二甲基亚砜）、对照品溶液、供试品溶液各1 µl，分别注入气相色谱仪，依法测定，典型色谱图见图1。结果空白溶剂对2-苯基-2-丙醇测定无干扰，说明本法专属性良好。

图1 专属性试验GC图谱

2.4 线性关系

精密称取2-苯基-2-丙醇31.35 mg，置已盛有适量溶剂的25 ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。精密量取贮备液0.1，0.5，1.0，1.5，2.0 ml，分别置25 ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为线性1～5号溶液。分别量取1 µl注入气相色谱仪，依法测定，以2-苯基-2-丙醇浓度（C）为横坐标，对应的峰面积（A）为纵坐标，绘制标准曲线。结果，2-苯基-2-丙醇浓度在5～100 μg/ml范围内与峰面积的线性关系良好，线性方程为A=1.5691C-0.1995，相关系数（r）为0.9999。

2.5 精密度试验

取2.2.1项下对照品溶液，连续进样6次，计算2-苯基-2-丙醇峰面积的相对标准偏差（RSD）。结果，2-苯基-2-丙醇峰面积RSD为0.88 %，表明方法系统精密度良好。

2.6 稳定性试验

取2.2.1项下对照品溶液，分别于配制后0，2，4，8，16，24，32，48 h，精密量取1 µl注入气相色谱仪，记录色谱图。结果，48 h内2-苯基-2-丙醇峰面积无明显变化趋势，RSD为1.33 %（n=8），表明对照品溶液配制后至少在48 h内稳定。

2.7 定量限与检测限

取2.2.1项下对照品溶液，逐级稀释成不同浓度的溶液，进样测定，以S/N≈10时对应浓度为定量限，以S/N≈3时对应浓度为检出限。结果，2-苯基-2-丙醇的定量限为4.7605 μg/ml，检出限为1.6181 μg/ml。

2.8 重复性试验

取艾司奥美拉唑钠样品（批号：20180802）6份，每份约50 mg，分别精密称定，依法测定样品中2-苯基-2-丙醇的含量。结果，6份样品中均未检出2-苯基-2-丙醇。

2.9 回收率试验

精密称取2-苯基-2-丙醇35.06 mg，置入已盛有适量溶剂的25 ml量瓶，加溶剂稀释至刻度，摇匀。精密量取0.8，1.0，1.2 ml，分别置入25 ml量瓶，加溶剂至刻度，摇匀。取艾司奥美拉唑钠样品（批号：20180802）9份，每份约50 mg，分别精密称定，置入5 ml量瓶，分别用配制的3组溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，取2.2.1项下对照品溶液，同法测定。按外标法计算2-苯基-2-丙醇的回收率，结果见表1。

表1 2-苯基-2-丙醇回收率试验结果

2.10 耐用性试验

通过改变初始柱温、进样口温度、检测器温度和载气流速等参数，以样品溶液中2-苯基-2-丙醇含量为指标考察色谱条件耐用性。结果表明，色谱条件在确认的耐用性范围内变动对样品中2-苯基-2-丙醇含量测定结果无影响，说明该方法的耐用性良好。

2.11 样品测定

取艾司奥美拉唑钠（批号：2 0 1 8 1 0 2 7，20181112，20181125），按2.2及2.3项方法测定2-苯基-2-丙醇，结果均未检出。

3 讨论

CHP是艾司奥美拉唑钠原料药合成过程中重要的反应试剂，其本身化学性质不稳定，参与合成反应后易生成多种副产物。本文采用GC对测定其主要分解产物，在方法开发过程中筛选了不同的色谱柱，调整了不同的升温程序及速率等，使得2-苯基-2-丙醇测定的重现性较好，上述方法的开发，对类似样品中CHP及其副产物残留量的测定有一定的指导意义。