嘉兴地区急性缺血性卒中合并心房颤动患者抗凝治疗现状分析

张丹凤，邱刚，喻国燊，奚振华，潘文良，马小董

心房颤动是缺血性卒中发生的独立危险因素，且与无心房颤动者相比，伴有心房颤动的缺血性卒中患者病死率、致残率及住院时间均显著增加[1]。口服抗凝药物治疗可有效预防心房颤动患者缺血性卒中的发生，而抗凝治疗不足则与缺血性卒中和全因死亡风险增加相关[2-6]。目前全球范围内普遍存在着抗凝治疗不足的问题，研究显示，住院期间启动规范的抗凝治疗有助于提高患者抗凝治疗的依从性和安全性[2]。本研究旨在调查嘉兴地区急性缺血性卒中合并心房颤动患者的抗凝治疗现状，分析其影响因素，为改善此类患者的抗凝治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续纳入2016年1月-2020年12月基于CT临床数据采集系统对卒中医疗质量改进的研究登记库-Ⅱ（computer analysing system to improve stroke management quality evaluation-Ⅱ，CASE-Ⅱ）登记的嘉兴地区卒中中心急性缺血性卒中合并心房颤动住院患者的信息。CASE-Ⅱ是一项前瞻性的针对住院卒中患者的多中心登记研究，嘉兴地区参与登记的卒中中心包括嘉兴市第二医院、海盐县人民医院、桐乡市第一人民医院、海宁市人民医院、嘉善县第一人民医院、平湖市第一人民医院、嘉兴市第一医院、桐乡市第二人民医院和桐乡市中医院。

纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中缺血性卒中的诊断标准[7]，并经头颅CT/MRI检查证实；③发病7 d内；④出院诊断合并心房颤动。排除标准：住院期间药物治疗及出院带药等关键指标数据缺失。

1.2 数据收集 收集患者的临床资料，包括年龄、性别、入院时NIHSS评分、血栓栓塞危险评估、合并症（高血压、糖尿病、血脂异常、心房颤动、冠心病、卒中史、肾功能不全、肺炎、深静脉血栓、住院期间发生任意颅内出血等）、抗血栓药物（包括抗血小板药物和抗凝药物）使用史、吸烟史、是否接受再灌注治疗（溶栓或取栓）、住院首次凝血检测结果、出院接受抗血栓药物治疗情况等。血栓栓塞危险评估采用CHA2DS2-VASc。本研究重要指标定义或标准如下：①高血压：未使用降压药物的情况下，收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mm Hg[8]；②糖尿病：典型糖尿病症状，合并随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血红蛋白≥6.5%[9]；③血脂异常：既往有血脂异常史，目前正在服用调脂药物或符合下列一项或以上者：TC≥6.2 mmol/L，LDL-C≥3.4 mmol/L，TG≥2.3 mmol/L[10]；④冠心病：有冠心病症状和（或）典型心电图表现[11]；⑤卒中史包括出血性卒中、缺血性卒中和TIA病史[12]；⑥住院期间发生任意颅内出血：头颅影像学检查证实有颅内出血[13]。

1.3 分组和数据比较 根据患者出院时是否接受抗凝治疗（以出院带药中是否有抗凝药物为准）分为出院抗凝组与出院未抗凝组，对两组患者的人口学信息、临床特点等进行单因素分析和多因素分析，分析急性缺血性卒中合并心房颤动患者出院接受抗凝治疗的独立影响因素。在既往已经诊断心房颤动且卒中高危（CHA2DS2-VASc≥2分）的患者亚群中，按照此次住院前是否接受抗凝治疗分为抗凝组与未抗凝组，采用单因素分析和多因素分析探索该亚组人群抗凝治疗的独立影响因素。

1.4 统计学方法 应用SPSS 25.0统计软件进行统计分析。计量资料符合正态分布的以表示，组间比较采用独立样本t检验；计量资料不符合正态分布的以M（P25～P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以例数（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher’s确切概率法。以出院时是否接受抗凝治疗为因变量，以单因素分析中P＜0.05的变量为自变量，进行logistic回归分析，计算自变量的OR值和95%CI。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征 最终纳入2005例患者，平均年龄77±8岁，男性979例（48.8%），女性1026例（51.2%）；无抗血栓治疗禁忌证者1817例，出院带抗血栓药物者1525例（83.9%），未带抗血栓药物者292例（16.1%），其中因自动出院/转院而拒绝带药者127例（7.0%），出院未带抗血栓药物且原因不详者165例（9.1%）；无抗血栓治疗禁忌证且出院带抗血栓药物的1525例患者中，出院时单纯抗血小板药物治疗者775例（50.8%），单纯抗凝药物治疗者721例（47.3%），抗血小板药物和抗凝药物联合治疗者29例（1.9%），本组患者基线特征详见表1。

表1 急性缺血性卒中合并心房颤动患者的基线特征

2.2 急性缺血性卒中合并心房颤动患者抗凝治疗影响因素 本组研究人群中出院抗凝组750例，出院未抗凝组1255例。单因素分析结果显示，与出院未抗凝组比较，出院抗凝组平均年龄更低，有吸烟史者比例更高，基线收缩压和NIHSS评分更低，住院时间更长，合并肾功能不全、肺炎、贫血、消化道出血和住院期间任意颅内出血发生率更低，男性比例和住院期间深静脉血栓发生率更高，差异有统计学意义（P<0.05）。

多因素分析结果显示，年龄、NIHSS评分、住院时间，以及是否合并住院期间任意颅内出血、消化道出血、肺炎、深静脉血栓是急性缺血性卒中合并心房颤动患者出院时接受抗凝治疗与否的独立影响因素。其中低龄（OR0.964，95%CI0.952～0.976）、低基线NIHSS评分（OR0.935，95%CI0.920～0.951）、长住院时间（OR1.045，95%CI1.025～1.066）、合并深静脉血栓（OR2.797，95%CI1.472～5.311）的患者更多接受抗凝治疗，合并住院期间任意颅内出血（OR0.085，95%CI0.038～0.188）、消化道出血（OR0.503，95%CI0.257～0.985）、肺炎（OR0.646，95%CI0.488～0.856）的患者更少接受抗凝治疗（表2）。

表2 急性缺血性卒中合并心房颤动患者出院接受抗凝治疗的影响因素的logistic回归分析

2.3 心房颤动且卒中高危患者抗凝治疗影响因素 既往确诊心房颤动且卒中高危（CHA2DS2-VASc≥2分）患者有954例，未抗凝组801例（84.0%），抗凝组153例（16.0%），其中单纯抗凝治疗148例（15.5%），抗血小板药物联合抗凝治疗5例（0.5%）。单因素分析显示，与未抗凝组比较，抗凝组年龄更低，基线收缩压更低，有卒中/TIA病史、糖尿病病史者比例更高，抗血小板药物应用率更低，降压药物、调节血脂药物和降糖药物应用率更高，差异有统计学意义（P<0.05）。另外，两组的凝血指标差异也有统计学意义（P<0.05）。基于临床经验，上述指标中既往其他药物治疗史及入院后凝血指标不是患者既往应用抗凝药物的影响因素，故未将既往其他药物治疗史及凝血指标纳入多因素分析。多因素分析结果显示，低龄（OR0.957，95%CI0.938～0.975）、低收缩压（OR0.985，95%CI0.977～0.993）、卒中/TIA病史（OR2.773，95%CI1.954～3.936）是心房颤动且卒中高危患者接受抗凝治疗的独立保护因素（表3）。

表3 心房颤动且卒中高危（CHA2DS2-VASc≥2分）患者既往接受抗凝治疗的影响因素的logistic回归分析

3 讨论

嘉兴地区急性缺血性卒中合并心房颤动患者出院接受抗凝治疗的患者比例仅41.3%（750/1817），与2019年我国卒中报告中的急性缺血性卒中合并心房颤动患者抗凝率（43.8%）相比还存在一定差距[14]。

既往研究表明，高龄、依从性差的心房颤动患者接受抗凝治疗比例低[15]。老年心房颤动患者常合并其他疾病，而且多存在血栓或出血倾向疾病，可能是导致高龄患者抗凝率较低的原因之一[16]。本研究发现，低龄、卒中严重程度较轻、合并深静脉血栓是患者出院接受抗凝治疗的独立保护因素，而住院期间发生任意的颅内出血、消化道出血、肺炎则是出院接受抗凝治疗的独立危险因素，提示临床医师在制订抗凝治疗方案时应较多考虑患者的共病情况和出血风险。此外，还发现较长的住院时间与出院接受抗凝药物治疗有关，或许是因为病情的恢复及完善的评估给临床医师提供了更充分的时间与机会进行抗凝决策。

本研究发现住院期间合并肺炎患者出院接受抗凝治疗的比例低，这一点需要临床医师注意，因为目前尚无研究提示肺炎会增加抗凝风险，因此该指标可能仅是反映了临床医师在抗凝治疗时对患者的选择倾向。既往研究报道卒中相关性肺炎是卒中预后不良的相关因素，由此造成的较差临床状况可能是临床医师考虑抗凝治疗延迟的原因[17]。卒中相关性肺炎发生的原因包括疾病本身导致的误吸、长期卧床、医疗相关的呼吸道侵入性操作、院内交叉感染等，提示在缺血性卒中急性期应重视对肺炎的预防与管理。

颅内出血、消化道出血是延缓或阻止患者抗凝治疗的主要因素，但需要强调的是，出血风险高的患者常伴有高栓塞风险，不应将出血高风险视为永久的抗凝治疗禁忌。既往研究显示，对既往有出血病史的患者，医师再次为其开具华法林处方的可能性减少21%[18]。同时，鉴于应用华法林抗凝治疗的亚洲人群颅内出血风险增加1.5～3.9倍[19]，部分医师对抗凝治疗存在疑惑，而有出血病史的患者也会因过于担心再次出血而抵触应用抗凝药物。因此，针对缺血性卒中风险高且同时伴有出血风险的患者，应利用客观的评估工具进行评估，并在严密监测下进行抗凝治疗，尽可能地纠正可控制的出血危险因素，以减少抗凝出血风险，而不是直接拒绝抗凝治疗。

本研究还提示既往诊断心房颤动且卒中高危患者接受抗凝治疗的比例仅为16.0%，远低于目前全球的抗凝治疗率42%～60%[3-5，20-21]。另外，还发现既往接受抗凝治疗的患者入院时收缩压低于未接受抗凝治疗的患者，反映血压控制良好与患者抗凝药物依从性高有关，提示患者教育的重要性。本研究中既往使用抗凝药物的患者，住院期间首次INR检测值平均为1.6±0.7，并未达到抗凝治疗的目标值，可能是本次卒中的原因之一。较低的心房颤动抗凝率与不规范的抗凝治疗，为未来改进嘉兴地区心房颤动患者的抗凝治疗提供了方向。

本研究尚存在一些不足：一方面，本研究是基于数据库登记开展的研究，尽管是前瞻性和独立性收集数据，但统计分析是回顾性的，可能存在选择偏倚；另一方面，本研究仅分析了患者的出院带药情况，缺少对出院后用药情况的随访，由此得到的抗凝率可能存在一定偏倚。

【点睛】来自CASE-Ⅱ嘉兴地区卒中中心2016年1月-2020年12月的数据显示，嘉兴地区急性缺血性卒中合并心房颤动患者的抗凝治疗率（41.3%）较低，低龄、低基线NIHSS评分、长住院时间、合并深静脉血栓有利于抗凝药物的使用，而住院期间发生颅内出血、消化道出血和肺炎不利于抗凝药物的使用。