某精神专科医院2017—2019 年门诊苯二氮 类药物处方情况的回顾性分析＊

徐佩茹，陈旭

（1.济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁 272000；2.山东省精神卫生中心成瘾医学科，山东 济南 250014）

苯二氮䓬类药物（Benzodiazepines，BZDs）具有抗焦虑、镇静催眠等作用，其作为抗焦虑药被广泛应用于临床[1]。然而，部分门诊患者在医生首次处方此类药物后便开始自行服用，进而有可能形成对BZDs 的依赖[2]。BZDs依赖人群作为医疗机构中药物滥用监测的重点人群，由于其数量庞大及各医院信息化系统不统一性，以至于对BZDs 依赖人群分析的研究相对较少。本研究旨在了解某省级精神专科医院门诊处方苯二氮䓬类药物片剂的情况，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

通过山东省精神卫生中心的医院信息系统（Hospital Information System，HIS）调取2017—2019 年门诊处方精二类BZDs 片剂的人群及处方信息。本研究共涉及6 种BZDs 片剂，包括阿普唑仑（0.4 mg/片）、艾司唑仑（1 mg/ 片）、 奥 沙 西 泮（15 mg/ 片）、 劳 拉 西 泮（1 mg/片）、地西泮（2.5 mg/片）、氯硝西泮（2 mg/片）。本研究经过山东省精神卫生中心伦理委员会审核备案并批准。

1.2 研究方法

采用多层全部取样法，对全部处方人群调取资料，并根据本研究的筛查工具进行逐级筛查。

1.2.1 获取总处方人群处方信息

通过HIS 系统导出3 年内门诊BZDs 片剂的处方信息，其中包括处方对象人口学资料、处方药物名称、药物使用频次、处方剂量等，建立总处方人群数据库并进行数据分析。

1.2.2 筛查疑似药物依赖人群

结合药物生产企业所提供的药物说明书和《中华人民共和国药典》中各适应证的剂量范围，选其抗焦虑、催眠、镇静这3 个适应证日最大量的算术平均值作为平均日最大量（average daily maximum dose，ADMD）。此外，根据ADMD 筛选并保留超剂量使用人群（年处方剂量/365＞ADMD），获得疑似药物依赖人群处方信息。6 种BZDs 药物ADMD 数值见表1。

表1 门诊六种精二类BZDs 的主要适应证剂量上限和平均日最大量（n，mg）

1.2.3 筛查药物依赖人群

根据ICD-10 中“药物依赖”的诊断标准设计标准化访谈纲要（表2），共分为10 个问题，其中问题一主要是明确BZDs 使用品种及是否存在多药并用的情况；问题二主要是明确近期用药的情况；问题三主要明确用药目的；问题四主要明确用药是否为遵医嘱用药；问题五主要明确受访者对药物是否产生耐受性；问题六则是明确是否对药物存在心理渴求；问题七则是明确是否存在戒断症状；问题八主要是明确是否存在用药导致的不良后果；问题九是对问题六、七的反向提问；问题十是对问题五的重复提问，如果两个问题的回答一致，则提示受访者的回答一致性良好。在获取受访者知情同意后对其进行电话访谈，当问题五、六、七、八的回答中任3 个为“是”时即可判断为存在药物依赖。在疑似药物依赖人群中，借此筛选出药物依赖人群并进行分析。

表2 标准化访谈纲要

1.3 研究流程

通 过HIS 系 统，查 询 调 取3 年 间6 种BZDs 处方信息及使用者人口学资料，并进行统计分析；根据ADMD 数值筛选并保留疑似依赖人群；对所有疑似依赖人群在获取知情同意后，采用固定的引导语及标准化访谈纲要进行电话随访。对于拒绝电话随访者，研究者进行记录；对于接受电话随访者则完成访谈并记录其回答情况。

1.4 质量控制

①研究开始后组织参与人员进行信息收集、信息处理筛查、电话访谈和诊断标准等相关工具使用的培训，并统一访谈指导语和评定标准。②本研究对标准化访谈纲要在预实验中进行信效度的检验，预实验在门诊失眠患者中进行，应用标准化访谈纲要采访30 例处方BZDs 的患者，同时应用苯二氮䓬类药物依赖自评量表（BDEPQ）对患者进行评估。上述预实验发现标准化访谈纲要所发现的依赖人群与BDEPQ 得分≥34 分界定的依赖人群一致性良好，其Kappa=0.80；标准化访谈纲要中部分条目为反向提问或重复提问，经预实验发现其结构信度一致性良好，其r=0.95。

1.5 统计学方法

使用Excel 2010 软件建立数据库，采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理、合并及分析。计量资料以（±s）表示，组间比较非参数检验或两个独立样本t检验；计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 门诊处方6 种BZDs 人群的处方情况及特征分析

2017 年BZDs 共计处方33 002 人次，2018 年共处方BZDs 35 733 人次，2019 年共处方BZDs 41 306 人次，3 年累计处方BZDs 共计110 041 人次。从总处方剂量角度分析，处方剂量最大的是奥沙西泮，其次是氯硝西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮；将总处方剂量等效价转换为地西泮当量发现，氯硝西泮、阿普唑仑、劳拉西泮是处方量最大的3 种药品，其次是艾司唑仑、奥沙西泮、地西泮，其中劳拉西泮的处方人次占最大比例，其次是阿普唑仑、氯硝西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、地西泮；对平均处方量（总处方剂量/处方人次）进行评估发现，奥沙西泮的平均处方量最大，其次是地西泮、氯硝西泮、艾司唑仑、劳拉西泮、阿普唑仑，见表3。处方总人群的一般人口学资料见表4，发现在处方BZDs 的患者中女性均多于男性。

表3 2017—2019 年处方总人群的汇总（n，mg 或人次）

表4 2017—2019 年处方总人群一般人口学资料（±s，n）

表4 2017—2019 年处方总人群一般人口学资料（±s，n）

年份 项目 阿普唑仑 艾司唑仑 氯硝西泮 劳拉西泮 地西泮 奥沙西泮2017 年 年龄（岁） 56.72±17.68 59.22±17.06 57.51±15.97 53.67±18.43 56.47±17.30 50.53±18.06男3 099 1 072 2 595 4 892 587 1 375女4 330 1 561 3 300 7 507 742 1 942 2018 年 年龄（岁） 55.78±18.05 58.07±17.60 56.65±15.72 52.13±18.71 55.09±17.42 49.05±18.83男3 244 1 218 2 342 5 057 603 1 913女4 747 1 795 3 138 8 077 761 2 838 2019 年 年龄（岁） 55.26±18.02 57.25±17.31 56.08±15.89 50.13±19.08 54.63±17.11 47.57±19.53男3 577 1 272 2 569 6 373 569 2 116女5 197 1 861 3 392 10 502 748 3 130 3 年总体 年龄（岁） 55.88±17.94 58.12±17.35 56.75±15.87 51.79±18.83 55.39±17.29 48.84±18.96男9 920 3 562 7 506 16 322 1 759 5 404女14 274 5 217 9 830 26 086 2 251 7 910

2.2 门诊处方6 种BZDs 疑似依赖人群的处方情况及特征分析

经ADMD 筛选并保留得到BZDs 疑似依赖人群共182 例，其中男性90 例（49.5%），女性92 例（50.5%），差异不具有统计学意义（Z=0.10，P＞0.05）。阿普唑仑和氯硝西泮在单一用药人群中占最大比例，且阿普唑仑常被用作联合用药，见表5。

表5 BZDs 疑似依赖人群处方情况及特征分析（±s，n）

表5 BZDs 疑似依赖人群处方情况及特征分析（±s，n）

疑似多药依赖（n=11）总处方量 90 400 22 900 164 600 5 256 5 500 0 /年龄 59.91±13.95 60.50±13.95 56.82±14.79 44.50±31.82 58.00 / 66.55±12.19男50 4 29 2 0 0 5女48 6 31 0 1 0 6项目 阿普唑仑（n=98）艾司唑仑（n=10）氯硝西泮（n=60）劳拉西泮（n=2）地西泮（n=1）奥沙西泮（n=0）

2.3 门诊处方6 种BZDs 依赖人群的处方情况及特征分析

对182 例疑似BZDs 依赖人群进行电话随访，32例未能完成，实际完成150 例，其中有112 例患者符合药物依赖的诊断。BZDs 依赖人群的一般情况分析如表6 所示。在112 例BZDs 依赖患者中，使用阿普唑仑的有69 例（61.61%），使用氯硝西泮的有37 例（33.04%），使用艾司唑仑和劳拉西泮的各有1 例（0.89%），另有4 例多药依赖，分别为阿普唑仑合并氯硝西泮2 例、阿普唑仑合并艾司唑仑2 例。对多药依赖人群和单药依赖人群年龄进行分析，发现多药依赖人群的平均年龄大于各单药依赖人群，差异具有统计学意义（t=-2.000，*P＜0.05）。

表6 BZDs 依赖人群一般情况汇总（±s，n）

表6 BZDs 依赖人群一般情况汇总（±s，n）

多药依赖（n=4）年龄（岁） 61.17±13.65 58.65±16.00 50 25.00 / / 74.75±12.74 21～30 岁 1 1 / 1 / / /31～40 岁 3 5 / / / / /41～50 岁 11 4 1 / / / /51～60 岁 22 10 / / / / /61～70 岁 15 8 / / / / 2 71～80 岁 10 6 / / / / /＞80 岁 7 3 / / / / 2男性 36 22 0 0 / / 2女性 33 15 1 1 / / 2受教育程度（年） 5.87±3.65 6.76±4.32 12 12 / / 3.00±3.46文盲 15 8 / / / / 2小学 34 12 / / / / 2初中 13 10 / / / / /高中（中专/技校） 7 6 1 1 / / /大学 / 1 / / / / /首次用药年龄（岁） 56.16±13.46 53.57±15.93 46 20 / / 69.50±12.79用药年限（年） 5.01±0.98 5.08±0.92 4 5 / / 5.25±1.26项目 阿普唑仑（n=69）氯硝西泮（n=37）艾司唑仑（n=1）劳拉西泮（n=1）地西泮（n=0）奥沙西泮（n=0）

对这112 例BZDs 依赖人群进行分析发现，51～60岁这个年龄段所占比例最大，对阿普唑仑及氯硝西泮依赖人群进行分析，发现其年龄、受教育年限及首次用药年龄的差异无统计学意义（t=0.86、Z=-1.29、t=0.89，P均＞0.05）。

3 讨论

长期服用BZDs 容易导致心理或躯体的依赖，既往研究发现即使是治疗范围内剂量，服用BZDs 超过2 个月，就极有可能引起依赖，超过4 个月则发生戒断反应的概率和强度就会明显增加[3]。苯二氮䓬类药物临床使用专家共识（2017）[4]中建议，对于BZDs 使用者应进行动态评估，连续使用BZDs 超过4 周时需每月定期评估；因此在处方BZDs 时，无论医师、药师，还是患者及家属均应谨慎并充分了解潜在的依赖风险。虽然20 世纪80 年代中期就有多个国家出版、修订、重申关于规范苯二氮䓬类药物应用的指南[5]，但长期使用（即连续使用多周）苯二氮䓬类药物在许多国家是一种非常普遍的现象。近几年国内缺乏BZDs 在人群中使用情况的大样本研究，不合理使用BZDs 的情况仍较突出。

3.1 该院BZDs 用药情况分析

精神专科医院是处方苯二氮䓬类药物的主要医疗机构，相对综合医院而言，有着较大的BZDs 处方量，且对门诊处方BZDs 的使用情况缺乏一定的跟踪和了解[6]。同时，很多门诊处方者的后续用药处于非医嘱状态，甚至是完全凭其自我感觉而自行用药。因此，定期对精神专科医院BZDs 的门诊使用情况进行分析具有重要临床意义。

本研究结果发现，该专科医院BZDs 的处方剂量及处方人次均呈逐年总体上升的趋势，平均处方量也总体上升，这与国内外的研究结论相一致[7]，考虑原因一方面可能与焦虑、抑郁、失眠等疾病的普遍高发有关，另一方面也与普通群众对BZDs 的了解和认可有关。此外，本研究将总处方剂量等效价转换为地西泮当量，结果发现氯硝西泮、阿普唑仑、劳拉西泮是处方总剂量前3 位的药品，其次是艾司唑仑、奥沙西泮、地西泮，这与既往研究有所不同[8]，但与刁俊林等[9]研究结果一致，这可能与医院定位不同及就诊患者群体不同有关，也可能与药物特性及定价有关。奥沙西泮由于其市场价格原因使用率较低，而中长效的氯硝西泮和阿普唑仑则有着较高的使用率。本研究对处方总人群的性别和年龄进行分析发现，BZDs 使用者以女性和中老年人群为主，与既往的研究结论一致[10]，提示女性和中老年人群在出现焦虑和失眠等症状时，更倾向于使用苯二氮䓬类药物[11]。老年人由于身体机能的退化，其对BZDs 氧化能力也下降，使之清除量减低、分布量增大，导致药物半衰期延长、副作用增加，长期使用还可能使老年人认知功能减退[12]，因此，临床应该对这类人群在首诊处方时就格外谨慎。

同时，本研究结果还发现，BZDs 依赖人群中，使用阿普唑仑和氯硝西泮者居多，且多药依赖人群的平均年龄大于各单药依赖人群，这提示中老年人群更容易同时服用多种苯二氮䓬类药物，并形成多药依赖，因此，临床应加强对这类人群的宣教及用药管理，阶段性配药可以督促患者来院随访，并根据医嘱调整剂量及使用方式；此外，医院门诊药房也应该定期定量配发药物，并进行临床审查及定期随访，让患者与药师或临床医生保持联系也是一个有用的策略。对BZDs 依赖人群进一步分析发现，相对40 岁以下人群而言，中高年龄段（41～70岁）的人群占其主要部分，且以51～60 岁的居多，提示中年人群是药物依赖的高危人群；而40 岁以下人群则相对是低风险人群，这可能与此年龄段人群社会压力大、对BZDs 药物需求量大有关。对BZDs 依赖人群的性别构成分析发现，男性较女性更多见，这可能与样本来源局限于一家医院有关，后期可以考虑多中心的回顾性研究。对BZDs 依赖人群的受教育程度分析发现，低受教程度（文盲和小学）人群是药物依赖的主要人群（56.25%），且随着受教程度的提高（初中及以上），依赖人群数呈递减趋势，这可能与受教程度较高的人群有着更完善的自我认知，能更好地接受医生的科普并遵守医嘱服药，而低受教程度的患者对苯二氮䓬类药物缺乏了解或是认识不足有关，这类人群也是预防、监测工作的重点对象人群之一。

3.2 创新性及局限性分析

从药品使用在不同国家、不同医院类别及人种的差异出发，依照我国药物说明书和《中华人民共和国药典》为准，本研究采用了ADMD 值作为筛查指标，这与国内外的研究[13]及WHO 的推荐值有所不同[14]。此外，在门诊进行酒精戒断综合征治疗的概率非常低，因此未在ADMD 的设定依据中纳入此适应证。本研究中采用的回顾性监测是药物滥用监测工作的重要方法之一，国内外相关研究在证实了其监测效果的同时，也肯定了它是对动态实时监测的有益补充[15]。对于医院而言，定期对BZDs 处方进行回顾性监测及相关分析将有助于医院及时了解、掌握BZDs 的实际使用情况，为BZDs 的临床规范使用做技术支撑。本研究虽然采用方便取样的方法研究了省级精神专科医院三年的门诊处方信息，样本量可观，但是由于样本均来自一家医院，代表性相对局限，有待下一步推进监测数据的互通及信息资源的共享，进行大数据联合调查。另外，有待抽取部分BZDs依赖人群进行再次电话随访以评估重测信度，进而提高其可靠性。

3.3 总结

综上所述，2017—2019 年该精神专科医院门诊处方BZDs 的患者基本呈增长趋势，就诊人群对苯二氮䓬类药物的需求越来越大，并存在一定的超剂量使用情况，同时存在一定的BZDs 依赖情况，其中以女性和中老年人群为主。因此，应继续加强对苯二氮䓬类药物的监管，对长期使用BZDs 的患者进行追踪。另外，本研究中采用的回顾性监测和根据标准化访谈纲要进行电话随访的监测模式在该院取得了良好的筛查成效，为了解该院近三年BZDs 的使用情况及监测、预防药物依赖做了强有力的支撑，是有效筛查、判断药物依赖的可靠方法之一，有待在多家医疗机构推广验证。